Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) constituent une famille importante et diversifiée de protéines dont la fonction principale est de transduire les stimuli extracellulaires en signaux intracellulaires. Ils font partie des familles de protéines les plus grandes et les plus diverses dans les génomes des mammifères. Sur la base de l’homologie avec la rhodopsine, elles sont censées contenir sept hélices membranaires, un N-terminal extracellulaire et un C-terminal intracellulaire. D’où leurs autres noms, les récepteurs 7-TM ou les récepteurs heptahéliques. Les RCPG transduisent les stimuli extracellulaires pour donner des signaux intracellulaires par l’interaction de leurs domaines intracellulaires avec des protéines G hétérotrimériques, et la structure cristalline d’un membre de ce groupe, la rhodopsine bovine, a été récemment résolue (Palczewski et al., 2000).
La présence des RCPG dans les génomes des bactéries, des levures, des plantes, des nématodes et d’autres groupes d’invertébrés plaide en faveur d’une origine évolutive relativement précoce de ce groupe de molécules. La diversité des RCPG est dictée à la fois par la multiplicité des stimuli auxquels ils répondent, ainsi que par la variété des voies de signalisation intracellulaires qu’ils activent. Il s’agit notamment de la lumière, des neurotransmetteurs, des substances odorantes, des amines biogènes, des lipides, des protéines, des acides aminés, des hormones, des nucléotides, des chimiokines et, sans aucun doute, de bien d’autres. En outre, il existe au moins 18 protéines Gα humaines différentes auxquelles les RCPG peuvent être couplés (Hermans, 2003 ; Wong, 2003). Ces protéines Gα forment des complexes hétérotrimériques avec des sous-unités Gβ, dont il existe au moins 5 types, et des sous-unités Gγ, dont il existe au moins 11 types (Hermans, 2003).
Les estimations du nombre de RCPG dans le génome humain varient considérablement. Sur la base de leurs séquences, ainsi que de leurs fonctions connues ou suspectées, on estime qu’il existe cinq ou six grandes classes de RCPG. Dans une analyse récente des RCPG du génome humain, plus de 800 RCPG ont été répertoriés (Fredriksson et al., 2003). Sur ce total, 701 appartiennent à la famille des rhodopsines (type A) et, parmi eux, 241 sont non olfactifs (Fredriksson et al., 2003). Selon cette analyse, il existe environ 460 récepteurs olfactifs de type A, bien que les estimations varient de 322 (Glusman et al., 2001 ; Takeda et al., 2002) à 900 (Venter et al., 2001), dont 347 ont déjà été clonés (Zozulya et al., 2001). Ce grand nombre de récepteurs olfactifs explique la capacité de l’homme à détecter une grande variété de ligands exogènes (olfactifs). Une étude similaire à celle de Fredriksson et al. (Fredriksson et al., 2003) a identifié 367 endoGPCRs humains et 392 endoGPCRs de souris (Vassilatis et al., 2003) ; le terme endoGPCR désigne les GPCRs pour les ligands endogènes (non olfactifs). Compte tenu de l’existence connue de variants épissés alternativement et d’isoformes d’édition des RCPG, il est probable que le nombre réel de RCPG ne sera jamais connu et qu’il est beaucoup plus élevé que celui estimé.
L’arbre présenté illustre les relations entre les séquences protéiques primaires de 274 RCPG de type rhodopsine de type A ; pour plus de clarté, les récepteurs de la famille de la sécrétine (au nombre de 15), la famille des récepteurs d’adhésion (24), la famille des récepteurs du glutamate (15) et la famille des récepteurs frizzled/taste2 (24) n’ont pas été inclus. Pour construire cet arbre, la liste des récepteurs utilisée par Fredriksson et al. (Fredriksson et al., 2003) a servi de point de départ, et les récepteurs `orphelins’ nouvellement découverts ont été ajoutés à la liste (http://kidb.bioc.cwru.edu/rothlab/jalview/viewJalView.html).
La séquence protéique de chaque récepteur a été obtenue, et les séquences des extrémités N- et C-terminales, qui sont de longueur variable et présentent peu de similarité entre les récepteurs, ont été rognées manuellement. Les séquences protéiques ont ensuite été alignées et l’arbre a été dessiné à l’aide du serveur ClustalW (http://clustalw.genome.ad.jp). Un fichier d’alignement est disponible sur http://kidb.bioc.cwru.edu/rothlab/jalview/viewJalView.html et peut être examiné avec une interface plus conviviale en utilisant l’applet JalView sur ce site. L’information sur le couplage des protéines G dans le poster est dérivée de la revue de Wong (Wong, 2003).
Les regroupements des récepteurs dans le poster sont donc similaires, mais pas identiques, à ceux de Fredriksson et al. (Fredriksson et al., 2003). Par exemple, les groupes α, β, γ et δ de Fredriksson, qui semblent être `monophylétiques’ dans leur arbre, ne l’étaient pas dans le nôtre ; ceci est probablement dû à de légères différences dans les options utilisées dans les deux alignements, et à l’imprécision relative de la localisation des racines des branches dans les deux arbres. Il est intéressant de noter que les récepteurs orphelins GPR57 et GPR58 ont été regroupés avec les récepteurs des amines traces, et la comparaison de leurs séquences indique que ces orphelins constituent probablement l’équivalent humain des récepteurs des amines traces de type 2 des rongeurs. Ainsi, les arbres de ce type peuvent servir à aider dans le processus de `dé-orphanisation’ des récepteurs.