Abstract
La progression précoce de la maladie (POD) dans les deux ans suivant le diagnostic est liée à une mauvaise survie globale (OS) dans le lymphome folliculaire, mais son rôle pronostique est moins clair dans le lymphome à cellules B- zone marginale extranodale (EMZL).extranodale marginale (EMZL). Nous avons cherché à identifier les facteurs pronostiques associés à une POD précoce et à déterminer si elle est associée à une OS inférieure. Nous avons analysé l’impact de la POD précoce dans l’ensemble de données de l’essai clinique IELSG19 (ensemble de formation de 401 patients affectés de manière aléatoire au chlorambucil ou au rituximab ou au chlorambucil plus rituximab). La reproductibilité a été examinée dans un ensemble de validation de 287 patients ayant reçu un traitement systémique. Dans les deux ensembles, nous avons exclu de l’analyse les patients qui, dans les 24 mois suivant le début du traitement, sont décédés sans progression ou ont été perdus de vue sans progression préalable. La SG a été calculée à partir de la progression chez les patients présentant une POD précoce et à partir de 24 mois après le début du traitement chez ceux qui n’en présentaient pas (groupe de référence). Une POD précoce a été observée chez 69 des 384 (18%) patients évaluables de l’étude IELSG19. Les patients présentant un MALT-IPI à haut risque étaient plus susceptibles de présenter une POD précoce (p=0,006). Le taux de survie à 10 ans était de 64% dans le groupe POD précoce et de 85% dans le groupe de référence (HR= 2,42, 95%CI, 1,35-4,34 ; log-rank P=0,002). Cet impact pronostique a été confirmé dans l’ensemble de validation, dans lequel une POD précoce a été observée chez 64 des 224 (29%) patients évaluables avec un taux de survie à 10 ans de 48% dans le groupe POD précoce et de 71% dans le groupe de référence (HR= 2,15, 95%CI, 1,19-3,90 ; log-rank P=0,009). Chez les patients atteints d’EMZL qui ont reçu un traitement systémique de première ligne, la POD précoce est associée à une survie plus faible et peut représenter un critère d’évaluation utile dans les futurs essais cliniques prospectifs.
Introduction
Les lymphomes de la zone marginale (LZM) comprennent trois entités pathologiques distinctes, qui présentent des caractéristiques épidémiologiques, moléculaires et cliniques individuelles. Le lymphome extranodal de la zone marginale (EMZL), également connu sous le nom de lymphome du tissu lymphoïde associé aux muqueuses (MALT), est le sous-type de MZL le plus courant, représentant environ 50 à 70 % des MZL et 5 à 8 % de tous les lymphomes à cellules B1-3. Les EMZL peuvent toucher pratiquement tous les tissus, mais ils affectent le plus souvent des organes qui sont normalement dépourvus de lymphocytes, où ils naissent de populations lymphoïdes associées à des processus inflammatoires chroniques d’origine infectieuse ou auto-immune.4 La présentation clinique est très hétérogène et les patients atteints d’EMZL sont pris en charge par divers traitements. L’évolution naturelle est généralement indolente, en particulier chez les patients atteints de lymphomes gastriques, et un traitement agressif est rarement nécessaire.1,3,5 Les résultats peuvent toutefois varier en fonction de l’organe concerné.2,6 Nous avons récemment proposé un modèle pronostique, le MALT-lymphoma International Prognostic Index (MALT-IPI), qui repose sur l’âge, le stade de la maladie et la concentration en lactate déshydrogénase (LDH) au moment du diagnostic. Le MALT-IPI a permis de distinguer les patients dont la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) étaient différentes, et a conservé son utilité pronostique dans les lymphomes MALT gastriques et non gastriques7. Dans ce contexte, l’identification de la minorité de patients présentant une survie plus courte peut devenir importante, notamment dans la perspective de la médecine personnalisée, et pourrait constituer la base de l’adaptation des approches thérapeutiques.
Dans le lymphome folliculaire, il a été rapporté que la progression précoce de la maladie (POD), à savoir dans les 24 mois suivant le diagnostic, était associée à de mauvais résultats8. Actuellement, la signification clinique de la POD précoce dans l’EMZL est incertaine, et l’impact de la POD précoce sur la survie ultérieure n’a pas encore été correctement exploré.
La présente étude visait à comprendre si le délai de progression après un traitement systémique de première ligne peut être un facteur affectant les résultats de survie dans l’EMZL. Nous avons analysé les données de l’essai clinique International Extranodal Lymphoma Study Group 19 (IELSG-19) pour déterminer si la POD précoce est prédictive d’une SG inférieure dans cette maladie, puis nous avons validé nos résultats dans une cohorte indépendante.
Tableau 1.Les caractéristiques des patients des ensembles de validation et de test.
Méthodes
Patients
Les détails concernant l’essai randomisé de phase III IELSG-19 (identifiant ClinicalTrials.gov : NCT 00210353) ont été publiés ailleurs6,9. Tous les patients ont fourni un consentement éclairé écrit et l’étude a été approuvée par le comité d’examen institutionnel ou le comité d’éthique de chaque établissement concerné. Cet essai a comparé le chlorambucil seul au rituximab seul et à l’association du rituximab et du chlorambucil comme traitement de première ligne chez les patients atteints de LEMZ, avec la survie sans événement comme critère d’évaluation principal.6
La POD précoce a été définie comme dans l’étude sur le lymphome folliculaire de Casulo et al.8. Les patients inscrits à l’étude IELSG-19 ont été divisés en deux groupes : un groupe formé de patients présentant une POD précoce, c’est-à-dire une progression dans les 24 mois suivant le début du traitement de première ligne, et un groupe de référence, constitué de patients sans POD précoce. Un ensemble de validation indépendant, comprenant uniquement des patients ayant reçu un traitement systémique de première ligne (chimiothérapie, immunothérapie ou les deux), a été dérivé de la cohorte de validation de l’étude MALT-IPI, qui comprenait des patients provenant de différentes sources (les bases de données de l’étude multicentrique IELSG-1 et d’une enquête rétrospective menée à l’Institut d’oncologie de la Suisse méridionale, et à la division d’hématologie de l’Université du Piémont oriental, à Novare en Italie, ainsi qu’une cohorte de patients diagnostiqués à l’Université médicale de Vienne, en Autriche) dont les détails ont également été publiés ailleurs7.
Méthodes statistiques
L’analyse primaire de la SG à partir des événements définissant le risque a été réalisée dans les ensembles de test et de validation, en commençant l’observation pour le groupe avec POD précoce à partir du moment où la progression est survenue, et pour le groupe de référence à partir de 24 mois après le début du traitement de première ligne.
L’analyse statistique a été réalisée à l’aide du progiciel Stata/SE 11.0 (StataCorpLP, College Station, TX, USA). Le suivi médian a été calculé comme le temps médian jusqu’à la censure ou le décès en utilisant la méthode inverse de Kaplan-Meier.10 Les probabilités de survie ont été calculées à l’aide de tables de survie et les courbes de survie ont été estimées par la méthode de Kaplan-Meier ; les différences entre les groupes de patients ont été évaluées à l’aide du test log-rank.11 Les intervalles de confiance binomiaux exacts à 95 % (IC 95 %) ont été calculés-
pour les proportions. Le test c2 ou le test exact de Fisher ont été utilisés selon le cas pour comparer les proportions. Les rapports de risque (HR) et leurs intervalles de confiance à 95 % (IC 95 %) ont été estimés à l’aide d’un modèle de risque proportionnel de Cox. Une analyse multivariable des facteurs de pronostic clinique (y compris les scores pronostiques internationaux, IPI12 et MALT-IPI7) pour la SG a été réalisée par régression de Cox13 avec sélection pas à pas en arrière. Pour identifier les facteurs associés à la POD précoce, une régression logistique a également été réalisée avec une sélection pas à pas en arrière. Les valeurs P <0,05 (test bilatéral) ont été considérées comme statistiquement significatives.
Résultats
Ensemble de test
La population analysée était constituée de 401 patients inscrits à l’étude IELSG-19, 131 traités par chlorambucil, 132 par chlorambucil et rituximab et 138 par rituximab ; leurs principales caractéristiques cliniques sont résumées dans le tableau 1. Les courbes de risque estimées ont montré que le risque maximal de progression est survenu dans les 24 premiers mois après le diagnostic (figure 1A). Parmi ces 401 patients, 69 (17 %) ont présenté une POD précoce, avec une rechute dans les 24 mois suivant le début du traitement. Parmi les 332 patients restants, 315 (79%) n’ont pas eu de rechute ou de décès au cours des 24 premiers mois et constituent le groupe de référence. Des rechutes ont été observées plus tard chez 64 (20%) patients du groupe de référence. Neuf patients ont été perdus de vue et huit patients sont décédés sans POD dans les 24 mois suivant le début du traitement (figure 2, panneau de gauche).
L’âge médian des 69 patients présentant une POD précoce était de 62 ans (intervalle : 31 à 81 ans), 32 (46%) patients étaient des hommes et 26 patients (38%) avaient une localisation gastrique primaire (tableau 2).
La POD précoce était plus fréquente chez les patients présentant un statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group >1 (P=0,042) et une LDH sérique élevée (P=0,002). Les patients présentant une POD précoce étaient plus susceptibles d’avoir des scores MALTIPI à haut risque (P=0,005) et des scores IPI à haut risque (P=0,013) que le groupe de référence. En revanche, un taux élevé de β2-microglobuline sérique, un stade avancé de la maladie (III-IV vs. I-II), de multiples sites d’atteinte extranodale, le site primaire de localisation de la maladie (gastrique vs. extra-gastrique), l’âge au moment du diagnostic (avec un seuil de 60 ou 70 ans) n’étaient pas associés à une POD précoce. Une distribution déséquilibrée des patients présentant une POD précoce était évidente dans les bras de traitement, la POD précoce étant plus fréquente (34/132, 26%) dans le bras rituximab en monothérapie et moins fréquente dans le bras traitement combiné (13/125, 10%) par rapport au bras standard de chlorambucil en monothérapie (22/127, 17%) (test c2, P=0,006) (tableau 2).
Dans une régression logistique par paliers (incluant les facteurs individuels susmentionnés prédisant la POD précoce lors de l’analyse univariée : bras de traitement, concentration de LDH, état de performance, score IPI à haut risque, score MALT-IPI à haut risque), seul le score MALT-IPI à haut risque a conservé une signification statistique (P=0.006 ; odds ratio : 2,39 ; IC 95 % : 1,29-4,45).
La proportion de sujets présentant une POD précoce était également plus élevée chez les patients obtenant une rémission partielle après un traitement de première ligne que chez les répondeurs complets (P<0.0001) et, notamment, la transformation en histologie agressive a été détectée plus fréquemment chez les patients présentant une POD précoce que dans le groupe de référence (7/69 vs 3/315 ; P<0,0001).
La POD précoce a maintenu son pouvoir prédictif en ce qui concerne la SG (après un événement définissant le risque) conjointement avec un score MALT-IPI à haut risque et l’âge (en tant que variable continue) dans un modèle de Cox pas à pas après avoir contrôlé le bras de traitement, la concentration de LDH, le statut de performance, le stade de la maladie, l’âge, les symptômes B, les sites extranodaux multiples et les groupes IPI à haut risque (tableau 3).
Tableau 2.La distribution des caractéristiques des patients dans les ensembles de test et de validation selon qu’ils avaient une progression précoce de la maladie ou non.
Ensemble de validation
Le tableau 1 montre les principales caractéristiques des patients de la cohorte de validation, qui comprenait 287 patients atteints de lymphome MALT ayant reçu un traitement systémique de première ligne (chimiothérapie, immunothérapie ou les deux). L’âge médian de cet ensemble de patients était de 63 ans (intervalle : 23 à 92 ans). La plupart de ces patients étaient des femmes (60 %).
Les courbes de risque estimées ont montré un pic de risque de progression à environ 24 mois après le diagnostic (figure 1B). Après un suivi médian de 5,7 ans, 64 patients (22%) ont présenté une POD précoce. Cinquante-quatre patients ont eu un suivi inférieur à 2 ans et neuf sont décédés sans progression préalable de la maladie dans les 2 ans suivant le début du traitement (figure 2, panneau de droite). La cohorte de référence comprenait donc 160 patients, parmi lesquels des rechutes ont été observées ultérieurement chez 51 (33 %). Les taux de POD précoce étaient similaires dans les groupes de patients ayant reçu un traitement initial différent (chimiothérapie seule, rituximab seul ou rituximab associé à différents agents chimiothérapeutiques ou immunomodulateurs). Comme dans la cohorte de validation, le groupe POD précoce était enrichi en cas de transformation vers une histologie agressive (6 sur 64 contre 3 sur 160 patients dans le groupe de référence, P=0,018) et le POD précoce était plus fréquent chez les patients présentant une LDH élevée (P<0,001), des scores MALT-IPI à haut risque (P=0,001) et des scores IPI à haut risque (P=0,001) (tableau 2). En outre, dans la cohorte de validation, la POD précoce était associée à un stade avancé de la maladie (P=0,004) (tableau 2).
Tableau 3.Analyse multivariée pour la survie globale dans l’ensemble de test (modèle de Cox pas à pas, 383 patients).
Figure 1.Risque de progression de la maladie. (A, B) Risque estimé de progression pour les patients de l’ensemble de test, formé d’une cohorte d’individus de l’étude International Extranodal Lymphoma Study Group-19 (IELSG-19) (A) et pour les patients inclus dans l’ensemble de validation (B).
Figure 2.Distribution des patients. La sélection et la distribution des patients en fonction du moment de la progression de la maladie dans les ensembles de test et de validation. POD : progression de la maladie.
Figure 3.Survie globale. (A, B) Estimations Kaplan-Meier de la survie globale et leurs intervalles de confiance en fonction de la survenue d’une progression précoce de la maladie chez les patients inscrits à l’essai clinique randomisé International Extranodal Lymphoma Study Group-19 (A) et dans l’ensemble de validation des patients ayant reçu un traitement systémique de première ligne (B). POD : progression de la maladie.
Discussion
La présente étude fournit la première preuve validée que la POD précoce, définie comme la progression du lymphome dans les 2 ans suivant le traitement initial, est un outil puissant pour prédire la survie à long terme dans l’EMZL.
La POD précoce est un prédicteur de survie largement accepté dans le lymphome folliculaire,8,14-18 de nombreuses études montrant que 20 % des patients rechutent dans les 2 ans suivant le traitement, indépendamment de l’ajout de rituximab d’entretien8. Dans un groupe hétérogène de lymphomes B non folliculaires indolents, une étude rétrospective de la Mayo Clinic et de l’Université de l’Iowa a révélé que la survie sans événement à 12 mois était associée à un meilleur résultat19. Cependant, comme pour le lymphome folliculaire, l’étude IELSG-19 a montré une SSP à 2 ans d’environ 20 %.6 Une grande série rétrospective de l’Université de Miami incluant uniquement l’EMZL a également montré des taux de SSP similaires.20 Nous avons donc décidé de maintenir la durée de 24 mois, déjà validée pour le lymphome folliculaire, dans notre analyse de l’EMZL. Notre choix était en outre justifié par les courbes de risque estimées montrant que le risque maximal de progression survenait dans les 2 ans.
Une pertinence pronostique potentielle de la POD précoce a été suggérée par l’étude susmentionnée de l’Université de Miami20. Une étude d’observation des lymphomes indolents non folliculaires par la Fondation italienne du lymphome (FIL) a également trouvé que la POD précoce a une valeur pronostique dans le MZL.21 Cependant, aucun de ces rapports n’a fourni une description approfondie des caractéristiques cliniques des patients EMZL avec POD précoce et ils n’ont pas inclus de validation indépendante de leurs résultats. Par rapport à ces études, la présente étude présente des points forts supplémentaires. Elle a analysé l’impact de la POD précoce dans une cohorte de patients recueillis prospectivement dans le plus grand essai clinique contrôlé réalisé à ce jour dans l’EMZL, avec un diagnostic histologique confirmé par un examen pathologique central et avec des investigations de suivi uniformément définies
La validation externe renforce nos résultats. L’impact pronostique de la POD précoce dans l’EMZL a été confirmé dans une cohorte indépendante, obtenue par la fusion de trois séries hétérogènes de cas d’EMZL.7 qui comprenait des patients traités avec une variété de régimes de chimiothérapie conventionnels et d’agents immunomodulateurs en combinaison avec le rituximab ou non. Nous avons montré que nos résultats pourraient être appliqués aux lymphomes primaires gastriques et extra-gastriques, ainsi qu’aux patients recevant différents traitements initiaux.
La transformation histologique de l’EMZL est un facteur de risque bien reconnu, qui affecte l’évolution clinique de la maladie. 22-24 La proportion importante de cas présentant des signes de transformation vers des histologies agressives parmi les patients rechutant précocement après un traitement systémique peut contribuer au résultat inférieur observé dans cette étude. Cette observation souligne la nécessité d’évaluations histologiques répétées, en particulier en cas de rechute précoce, car les cas présentant une histologie transformée nécessitent un traitement plus intensif.
En conclusion, nous apportons des preuves inédites que, chez les patients atteints d’EMZL qui ont reçu un traitement systémique de première ligne, la POD précoce est associée à une mauvaise survie et devrait être étudiée plus avant en tant que critère d’évaluation potentiellement utile dans les futurs essais cliniques prospectifs.
Notes de bas de page
- Reçu le 11 septembre 2019
- Accepté le 2 janvier 2020
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