Crédit : Daria Kirpach
En 2016, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a annoncé une nouvelle approche pour classer les gliomes, la forme prédominante de cancer du cerveau chez les adultes. Plutôt que de proposer un diagnostic principalement sur la base de l’apparence des cellules d’une tumeur, comme le faisaient les précédentes directives de l’OMS, la rubrique actualisée s’appuie sur l’analyse du génome de la tumeur.
Le schéma de l’OMS classe les personnes atteintes de gliome dans des groupes de diagnostic en fonction de la présence de deux altérations génétiques. L’une est une mutation dans des gènes appartenant à une famille qui code pour l’enzyme isocitrate déshydrogénase (IDH), qui aide les cellules à produire de l’énergie. L’autre est la perte de deux parties spécifiques du génome, un phénomène connu sous le nom de codélétion. Ensemble, ces altérations fournissent des informations puissantes sur le pronostic d’un patient (les personnes présentant à la fois une mutation de l’IDH et la codélétion ont le meilleur résultat, tandis que celles qui n’ont ni l’une ni l’autre sont les moins bien loties), ainsi que des indices sur les traitements qui pourraient être adaptés.
« Les gliomes sont un excellent exemple de cas où le diagnostic moléculaire et génétique a vraiment fait la différence dans les soins aux patients », explique Robert Jenkins, généticien du cancer à la Mayo Clinic de Rochester, dans le Minnesota. « La connaissance des différents sous-types est très en avance dans les tumeurs cérébrales par rapport à d’autres cancers. »
Grâce aux nombreuses études de séquençage du génome à grande échelle, la connaissance de la génétique du cancer du cerveau va en fait bien au-delà des deux altérations diagnostiques. Des mutations dans des centaines de gènes ont été identifiées dans les gliomes. Il s’agit maintenant de démêler les mécanismes biologiques à l’origine de ces mutations, de comprendre quelles sont les mutations qui influent sur le pronostic et la réponse au traitement d’une personne, et comment, et de comprendre pourquoi les mutations ont tendance à se produire selon certains schémas. « Il ne suffit pas de cataloguer les mutations », déclare Benjamin Deneen, biologiste spécialiste du cancer au Baylor College of Medicine de Houston, au Texas. « Il est important de décoder ce que tout cela signifie. Et nous sommes maintenant dans l’ère du décodage. »
Les coupables identifiés
Même avant que l’analyse moléculaire des sous-types de tumeurs soit disponible, les neuro-oncologues savaient que les personnes atteintes d’un type de gliome appelé oligodendrogliome ont tendance à mieux répondre à la chimiothérapie, et ont un meilleur pronostic global, que celles atteintes d’un autre type de gliome appelé astrocytome. Initialement, ces deux gliomes étaient différenciés par leur apparence et d’autres caractéristiques cliniques : par exemple, les oligodendrogliomes comprennent des cellules dont la forme distinctive rappelle celle d’un œuf au plat, et les astrocytomes ont tendance à apparaître chez des patients plus jeunes.
Mais faire cette distinction relève plus de l’art que de la science. Les gliomes peuvent contenir des cellules qui partagent certaines caractéristiques des deux. Ils peuvent également contenir un mélange de cellules de type oligodendrocytome et de type astrocytome. Les neuropathologistes n’avaient pas tous les mêmes habitudes de diagnostic : certains assignaient rarement les tumeurs à la catégorie des oligodendrocytomes, alors que d’autres le faisaient volontiers.
Puis, à la fin des années 2000, des chercheurs dirigés par Bert Vogelstein de l’université Johns Hopkins de Baltimore, dans le Maryland, ont découvert des mutations du gène IDH1 chez environ 12 % des personnes atteintes d’un type de gliome appelé glioblastome multiforme (GBM)1 – généralement l’une des formes les plus agressives de cancer du cerveau. Les personnes qui présentaient de telles mutations avaient plus de chances d’échapper à la tendance lamentable de la maladie en matière de survie à long terme. Propulsée par cette découverte, l’équipe s’est penchée sur d’autres types de gliomes et a de nouveau pu identifier des mutations IDH1 chez une partie des personnes testées.
« Nous avons constaté que les patients qui ont une meilleure survie présentent tous les mutations IDH1 », explique Hai Yan, neuro-oncologue à la faculté de médecine de l’université Duke à Durham, en Caroline du Nord. Rapidement, on s’est aperçu que les mutations d’un gène étroitement lié, IDH2, présageaient également des durées de survie plus longues.
Pendant ce temps, un autre marqueur prédictif du gliome émergeait des études sur les anomalies qui affectent de grandes parties du génome. Au début des années 1990, des chercheurs dirigés par Jenkins ont découvert que certains gliomes étaient dépourvus d’une partie du chromosome 192. À peu près à la même époque, un groupe international de chercheurs a identifié une portion du chromosome 1 qui manquait parfois dans de telles tumeurs3. Les deux altérations étaient associées à un meilleur pronostic.
Quelques années plus tard, les chercheurs ont établi que les deux se produisaient presque toujours ensemble4 – un schéma qui est devenu connu sous le nom de codélétion 1p et 19q. Jenkins a également travaillé avec une équipe de chercheurs des États-Unis et du Canada pour démontrer que les personnes atteintes de gliome qui répondaient à la chimiothérapie par procarbazine-lomustine-vincristine avaient tendance à avoir des tumeurs porteuses de la codélétion 1p et 19q. Cela est devenu l’une des premières preuves que les marqueurs moléculaires du cancer du cerveau pouvaient être utilisés pour guider les décisions relatives au traitement.
L’énigme de la classification
La découverte de ces marqueurs moléculaires a révolutionné le diagnostic des gliomes et a affiné les catégories autrefois floues qui sont utilisées pour aider à déterminer le pronostic. « Au lieu de classer le patient en fonction de l’aspect de ses lames, nous pouvons le classer avec beaucoup plus de certitude en fonction de l’altération moléculaire », explique Cameron Brennan, neurochirurgien au Memorial Sloan Kettering Cancer Center de New York.
Le schéma actualisé de l’OMS tient toujours compte de l’aspect des cellules, mais utilise les marqueurs génétiques comme moyen plus précis de différencier les types de tumeurs. En général, les oligodendrogliomes doivent être porteurs à la fois d’une mutation IDH et de la codélétion 1p et 19q. Et les gliomes présentant une mutation de l’IDH mais des régions génomiques 1p et 19q intactes sont classés comme des astrocytomes, tout comme ceux qui ne présentent pas de mutation de l’IDH.
La classification moléculaire permet aux oncologues de prescrire avec plus de confiance une chimiothérapie, une radiothérapie ou une combinaison – même si la tumeur d’une personne présente un aspect intermédiaire. Et, en donnant des indices sur le degré d’agressivité probable d’une tumeur, le schéma aide les médecins à peser les risques et les avantages de diverses stratégies chirurgicales.
Confusément, la mutation de l’IDH semble à la fois mettre les gliomes en mouvement et atténuer leur gravité. Comme plusieurs types de cancer du cerveau ont en commun des mutations IDH, cette altération pourrait être un événement précoce dans le développement de la tumeur. « L’IDH est probablement le gène portier des tumeurs cérébrales », déclare Yan.
Cependant, les chercheurs ne savent pas exactement comment la mutation de l’IDH contribue à rendre les cellules malignes. Ils savent que les enzymes IDH mutantes stimulent la surproduction massive d’un métabolite appelé 2-hydroxyglutarate. Ce composé modifie largement les motifs des marqueurs épigénétiques sur l’ADN – des « interrupteurs » moléculaires qui peuvent activer ou désactiver les gènes. Mais avec un si grand nombre de ces changements qui se produisent dans les tumeurs, il peut être difficile de démêler ceux qui sont les plus importants pour la formation des tumeurs, et encore moins de déterminer quels facteurs poussent certaines tumeurs avec une mutation IDH à devenir des oligodendrogliomes mais d’autres des astrocytomes.
Néanmoins, l’importance de la mutation IDH dans le gliome et d’autres cancers a stimulé les efforts pour développer des médicaments qui bloquent les enzymes IDH mutantes. L’espoir est que ces médicaments pourraient aider à prévenir les modifications épigénétiques ultérieures, permettant aux cellules de se différencier normalement. Un médicament qui cible l’IDH2 mutante a été approuvé pour les personnes atteintes de leucémie myéloïde aiguë en 2017. Jusqu’à présent, les tumeurs solides se sont avérées plus difficiles à traiter, mais des essais de phase I et de phase II d’au moins cinq médicaments dirigés contre l’IDH1 ou l’IDH2 chez des personnes atteintes de tumeurs cérébrales sont en cours.
Contexte du télomère
Des études génomiques à grande échelle ont identifié des centaines d’altérations génétiques dans le cancer du cerveau. « Donc maintenant, nous avons une grande collection de connaissances sur ce que l’on peut trouver dans la tumeur du patient », explique Sidi Chen, généticien à l’école de médecine de Yale à West Haven, dans le Connecticut. Lui et ses collègues essaient maintenant de déterminer l’importance de ces mutations, afin qu’elles puissent être utilisées pour guider les décisions de traitement personnalisé.
Chen applique l’outil d’édition de gènes CRISPR-Cas9 à un modèle de souris pour ses investigations. Cette technologie, explique Chen, lui permet de « zoomer sur les gènes et les combinaisons génétiques qui sont plus importants que les autres ». En 2017, l’équipe de Chen a signalé que des mutations dans deux gènes, Zc3h13 et Pten, peuvent rendre les cellules cancéreuses résistantes à un médicament de chimiothérapie courant5. Elle a également identifié des paires de mutations suffisantes pour provoquer un GBM.
Les cellules cancéreuses doivent disposer d’un mécanisme pour maintenir des structures appelées télomères, qui se trouvent aux extrémités des chromosomes et jouent un rôle dans le vieillissement des cellules. Dans les cellules normales, les télomères raccourcissent avec le temps, jusqu’à ce que les cellules ne soient plus capables de se diviser. Mais dans les tumeurs, les télomères restent longs, conférant l’immortalité aux cellules.
Certaines tumeurs GBM sont porteuses de mutations dans une région de l’ADN appelée promoteur TERT. Ces mutations entraînent une surexpression de la sous-unité catalytique de la télomérase, une enzyme qui ajoute des répétitions d’ADN aux extrémités des télomères pour les maintenir intacts. D’autres sont porteurs d’une mutation du gène ATRX, qui entraîne un phénomène connu sous le nom d’allongement alternatif des télomères (ALT).
Ces deux mécanismes contribuent au maintien des télomères dans de nombreuses formes de cancer. Cependant, les scientifiques ne savaient pas exactement comment les télomères sont maintenus dans les tumeurs GBM qui ne portent pas de mutations dans le promoteur TERT ou ATRX. Cette année, le groupe de Yan a découvert que ces tumeurs peuvent présenter des réarrangements chromosomiques qui perturbent le gène TERT6, ce qui ouvre une autre voie à la surexpression de la télomérase. Ils ont également découvert un autre gène, appelé SMARCAL1, qui peut conduire le processus ALT lorsqu’il est muté.
Ensemble, ces quatre altérations génétiques peuvent expliquer le maintien des télomères dans presque toutes les tumeurs GBM. Et Yan pense que ses résultats ouvriront la possibilité de traitements personnalisés pouvant cibler l’anomalie génétique spécifique de chaque tumeur liée aux télomères. « Chaque patient : vous avez une réponse pour lui », dit-il. « C’est incroyable. »
Héritage familial
Une autre pièce du puzzle de la génétique du cancer du cerveau est le risque héréditaire. Des études d’association à l’échelle du génome ont permis d’identifier des variations spécifiques qui sont associées au développement de la maladie. Environ 40 % des personnes atteintes d’oligodendrogliomes ou d’astrocytomes présentant une mutation de l’IDH sont porteuses d’une variation appelée polymorphisme nucléotidique simple (SNP) dans la région 8q24 du génome. Un autre SNP qui semble augmenter le risque de cancer du cerveau avec mutation de l’IDH se trouve dans la région 11q23. Mais on sait peu de choses sur les mécanismes à l’origine de ces associations.
Environ 5 à 8 % des gliomes sont familiaux, ce qui signifie qu’ils surviennent chez des personnes dont au moins un autre parent biologique proche a eu un gliome, explique Melissa Bondy, épidémiologiste au Baylor College of Medicine. En 2014, l’équipe de Bondy a identifié le premier gène associé au gliome familial, le POT17. Son équipe a trouvé des mutations de POT1 dans 6 des presque 300 familles atteintes de gliome qu’elle a étudiées, une découverte que Bondy qualifie de « home run partiel ». Elle a également identifié près de 20 autres gènes qui pourraient contribuer au risque héréditaire.
Les gliomes familiaux et non familiaux semblent impliquer des mécanismes pathologiques similaires. » Ils surviennent à un âge légèrement plus jeune » chez les personnes ayant des antécédents familiaux de ce cancer, précise le professeur Bondy. Mais, « lorsque nous examinons le mécanisme qui intervient dans la tumorigenèse du gliome, il semble qu’il n’y ait pas de différence. »
Bondy espère recruter davantage de familles touchées par le gliome pour découvrir comment POT1 et les autres gènes qu’elle a identifiés influencent le pronostic et la réponse au traitement d’une personne. Pour en savoir plus sur la façon dont ces gènes contribuent à la formation de tumeurs cérébrales, elle collabore avec Deneen, qui a développé un modèle de souris CRISPR-Cas9 pour évaluer les effets de diverses mutations du même gène sur le développement du gliome.
Deneen affirme que cette recherche remet en question le modèle « hotspot » de la génomique du cancer, dans lequel les gènes qui sont mutés dans de nombreuses formes de cancer sont présumés être importants pour toutes ces formes. Au lieu de cela, « les variantes qui conduisent dans une forme de cancer ne conduisent pas nécessairement dans d’autres formes de cancer. »
De plus, deux variantes du même gène pourraient se comporter de manière très différente – l’une pourrait être importante pour qu’une cellule devienne maligne, tandis que l’autre ne fait que suivre le mouvement. Ou encore, deux variantes d’un même gène peuvent produire des cancers aux caractéristiques divergentes. « Il suffit d’une seule différence d’acide aminé pour que des changements radicaux se produisent », explique M. Deneen. Cela suggère qu’une ère de décodage encore plus approfondi des mutations associées aux gliomes est à venir.