John Ross devint le principal chef de la nation cherokee en 1827, après la mise en place d’un gouvernement calqué sur celui des États-Unis. Il a présidé la nation pendant l’apogée de son développement dans le Sud-Est, la tragique Piste des larmes et la reconstruction ultérieure de la nation dans le Territoire indien, dans l’actuel Oklahoma.
Ross est né le 3 octobre 1790 à Turkey Town, sur la rivière Coosa près de l’actuel Center, en Alabama. Sa famille déménagea au pied de Lookout Mountain, une région qui devint Rossville, en Géorgie. Dans le magasin de son père, Ross apprend les coutumes des Cherokees traditionnels, bien qu’à la maison, sa famille métisse pratique les traditions européennes et parle anglais.
Après avoir fréquenté l’académie de South West Point dans le Tennessee, Ross épouse Quatie (également connue sous le nom d’Elizabeth Brown Henley). Il a commencé à vendre des marchandises au gouvernement américain en 1813. Les bénéfices du magasin de Ross’s Landing sur la rivière Tennessee (à l’emplacement actuel de Chattanooga, Tennessee) permettent à Ross, en 1827, d’établir une plantation et une entreprise de ferry à l’endroit où les rivières Oostanaula et Etowah se rejoignent pour former la rivière Coosa, située à l’emplacement actuel de Rome.
Pendant cette période, les talents de diplomate de Ross lui permettent d’accéder à des postes importants, dont le point culminant est son élection en tant que chef principal de la nation Cherokee nouvellement formée, que Ross, avec son ami et voisin Major Ridge, a contribué à établir. Lorsque Ross prit les rênes du gouvernement cherokee en 1827, les Géorgiens blancs intensifièrent leurs efforts de lobbying en vue de chasser les Cherokees du Sud-Est. La découverte d’or sur les terres cherokees alimenta leur désir de posséder la région, qui était parsemée d’entreprises lucratives et de plantations prospères comme celle de Ross. La loi sur l’expulsion des Indiens adoptée par le Congrès en 1830 fournit l’autorisation légale d’entamer le processus d’expulsion. La lutte de Ross contre la loterie de Géorgie de 1832, conçue pour donner des terres cherokees, fut la première de nombreuses batailles politiques.
La foi de Ross 
dans la forme républicaine du gouvernement, l’autorité de la Cour suprême des États-Unis et le pouvoir politique des partisans des Cherokees, en particulier le parti Whig, lui donnait confiance dans la protection des droits des Cherokees. Lorsque le traité frauduleux de New Echota fut autorisé par une seule voix au Sénat américain en 1836, Ross continua de croire que les Américains n’évinceraient pas les autochtones les plus « civilisés » du Sud-Est. Il a combattu le déménagement jusqu’en 1838, lorsqu’il était clair qu’il n’y avait pas d’alternative ; il a alors négocié avec succès avec le gouvernement américain pour qu’il s’occupe des affaires du déménagement.
Ross a supervisé le processus de déménagement du Tennessee jusqu’en décembre 1838. Ross, Quatie et leurs enfants ont alors rejoint le dernier détachement de Cherokees en partance, qui voyageaient en bateau parce qu’ils étaient trop vieux ou trop malades pour se déplacer par voie terrestre. Ross a lui aussi connu une tragédie personnelle le long de la » piste où ils ont pleuré « , ou la Piste des larmes, car Quatie est décédé pendant le voyage au début de 1839.
Une fois en territoire indien, Ross a mené les efforts pour établir des fermes, des entreprises, des écoles et même des collèges. Bien que la nation cherokee ait été déchirée politiquement après la lutte contre le traité de déplacement, Ross s’est accroché aux rênes du pouvoir. Lorsque la guerre civile (1861-65) a commencé, Ross s’est d’abord rangé du côté des Confédérés, mais il est rapidement passé du côté de l’Union. Une fois de plus, la nation cherokee se divise. Les pro-confédérés ont élu Stand Watie comme chef en 1862, tandis que les partisans de l’Union ont réélu Ross. Les États-Unis continuent de reconnaître le gouvernement de Ross. Il est resté chef principal de la nation cherokee jusqu’à sa mort à Washington, le 1er août 1866.
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