Des taux élevés d’acide méthylmalonique (MMA) résultent de défauts héréditaires d’enzymes impliqués dans le métabolisme du MMA ou de carences héréditaires ou acquises en vitamine B12 (cobalamine) ou ses métabolites en aval. Les carences nutritionnelles acquises sont beaucoup plus fréquentes que les défauts héréditaires et peuvent être dues à une malabsorption intestinale, à une mauvaise digestion ou à une mauvaise alimentation. Les patients âgés présentant une carence en cobalamine peuvent présenter une neuropathie périphérique, une ataxie, une perte des sens de position et de vibration, des troubles de la mémoire, une dépression et une démence en l’absence d’anémie. D’autres conditions telles que l’insuffisance rénale, l’hypovolémie et la prolifération bactérienne de l’intestin grêle contribuent également aux causes possibles de l’acidémie méthylmalonique légère et de l’acidurie.
La MMA est également un marqueur diagnostique spécifique pour le groupe de troubles appelés collectivement acidémie méthylmalonique, qui comprend au moins 7 groupes de complémentation différents. Deux d’entre eux (mut0 et mut-) reflètent des déficiences de la partie apoenzyme de l’enzyme méthylmalonyl-CoA mutase. Deux autres troubles (CblA et CblB) sont associés à des anomalies de la voie de synthèse de l’adénosylcobalamine. Les déficiences CblC, CblD et CblF entraînent une altération de la synthèse de l’adénosyl- et de la méthylcobalamine.
Depuis les premiers rapports sur ce trouble en 1967, des milliers de cas ont été diagnostiqués dans le monde. Le dépistage néonatal identifie environ 1 naissance vivante sur 30 000 avec une acidémie méthylmalonique. Les manifestations cliniques les plus fréquentes sont l’acidocétose métabolique néonatale ou infantile, le retard de croissance et le retard de développement. Un apport excessif en protéines peut provoquer des épisodes de décompensation métabolique mettant en jeu le pronostic vital et reste un risque à vie si le traitement n’est pas étroitement surveillé, notamment les taux de MMA sériques et urinaires.