Gestion de la douleur liée au cancer : de meilleures approches sont-elles à l’horizon ?

Le 23 janvier 2019, par le personnel du NCI

La douleur est un symptôme courant et très redouté par les personnes traitées pour un cancer et les survivants à long terme. La douleur liée au cancer peut être causée par la maladie elle-même, ses traitements ou une combinaison des deux. Elle peut être de courte durée ou chronique, et pour certaines personnes, elle peut persister longtemps après la fin du traitement.

Et de plus en plus de personnes vivent avec des douleurs liées au cancer. Grâce à l’amélioration des traitements, les personnes vivent plus longtemps avec un cancer avancé et le nombre de survivants à long terme du cancer ne cesse d’augmenter. En outre, comme le cancer survient à un taux plus élevé chez les personnes âgées, la prévalence mondiale du cancer augmente, car les gens du monde entier vivent plus longtemps.

La prévalence accrue de la douleur cancéreuse et l’impact de l’épidémie d’opioïdes sur la gestion de la douleur cancéreuse – et sur la gestion de la douleur chronique en général – ont suscité un regain d’intérêt pour le développement de nouveaux analgésiques sans dépendance, ainsi que pour des approches non médicamenteuses de la gestion de la douleur chronique.

Comprendre la douleur cancéreuse est un problème difficile, et l’univers des chercheurs travaillant dans ce domaine est restreint, a déclaré Ann O’Mara, Ph.D., R.N., M.P.H., qui a récemment pris sa retraite en tant que responsable de la recherche palliative dans la division de la prévention du cancer du NCI. Néanmoins, les scientifiques qui étudient la douleur cancéreuse font preuve d’un optimisme prudent et pensent que de meilleurs traitements sont à l’horizon.

Grâce en partie au développement de modèles animaux de certains types de douleur cancéreuse, les chercheurs commencent à mieux comprendre sa biologie sous-jacente. En particulier, les scientifiques identifient les molécules qui génèrent des signaux de douleur et acquièrent des connaissances sur la façon dont le système nerveux transmet ces signaux du site de la douleur au cerveau, où la douleur est perçue.

Ces recherches ont conduit à de nombreux essais cliniques en cours, y compris certaines études de grande envergure qui sont généralement nécessaires pour obtenir l’approbation de la Food and Drug Administration, de thérapies expérimentales visant à prévenir la douleur.

Insights sur la douleur osseuse induite par le cancer conduisant à de nouveaux traitements

L’un des types de douleur cancéreuse les plus courants est la douleur osseuse. Les douleurs osseuses induites par le cancer surviennent lorsque des tumeurs métastatiques de cancers ayant débuté dans d’autres parties du corps se développent dans la moelle osseuse, le tissu éponge situé au centre de la plupart des os. En fait, les douleurs osseuses peuvent être le premier symptôme de plusieurs formes de cancer, y compris le cancer de la prostate et du poumon, a déclaré Patrick Mantyh, Ph.D., J.D., de l’Université d’Arizona à Tucson.

La douleur osseuse induite par le cancer survient également chez les personnes atteintes de cancers osseux primaires (tumeurs qui commencent dans le tissu osseux), comme l’ostéosarcome, qui sont beaucoup moins fréquents que les cancers qui se propagent aux os.

En 1999, le laboratoire du Dr Mantyh a mis au point le premier modèle animal qui semble refléter ce qui se passe chez les humains avec une douleur due à un cancer qui s’est propagé, ou métastasé, aux os. En utilisant ce modèle de souris, l’équipe du Dr Mantyh a découvert que les tumeurs dans les os stimulent la germination des fibres nerveuses transmettant la douleur près de la tumeur.

Une fois que les cellules tumorales sont établies dans la moelle osseuse, dit le Dr Mantyh, elles détournent les molécules qui régulent les cellules impliquées dans la dégradation des os, appelées ostéoclastes. En conséquence, « les ostéoclastes deviennent plus gros et ensuite ils digèrent avidement l’os », a-t-il expliqué.

Pour digérer l’os, les ostéoclastes créent un environnement acide qui « est presque comme verser de l’acide de batterie sur l’os », a poursuivi le Dr Mantyh. Les causes de la douleur liée au cancer des os sont doubles, a-t-il dit. Premièrement, les neurones sensoriels, ou fibres nerveuses, de l’os « détectent l’environnement acide et le signalent comme une douleur ». Deuxièmement, l’activité excessive des ostéoclastes entraîne des microfractures ou des fractures complètes de l’os qui peuvent causer une douleur extrême.

Les études utilisant le modèle de souris du laboratoire ont conduit à des essais sur l’homme du dénosumab (Prolia), le premier médicament approuvé pour traiter la douleur osseuse causée par le cancer métastatique, et des bisphosphonates comme l’alendronate (Fosamax), un autre traitement de première ligne pour la douleur osseuse induite par le cancer. Le dénosumab et les bisphosphonates, qui ont été développés à l’origine pour traiter l’ostéoporose, aident à maintenir l’intégrité des os en freinant l’activité des ostéoclastes.

Un nouveau traitement potentiel pour les douleurs osseuses dues au cancer métastatique est un anticorps appelé tanezumab, qui bloque l’activité d’une molécule de signalisation de la douleur appelée facteur de croissance nerveuse (NGF). L’équipe du Dr Mantyh a montré, chez la souris, que le tanezumab bloque le bourgeonnement nerveux dans l’os et réduit le développement de la douleur cancéreuse à un stade avancé.

Le tanezumab est actuellement testé dans des essais cliniques de phase 3 pour la douleur osseuse induite par le cancer. Une approche connexe cherche à bloquer les actions du NGF en bloquant son récepteur, connu sous le nom de TrkA (récepteur de la tropomyosine kinase A), sur les fibres nerveuses sensorielles, a déclaré le Dr Mantyh.

Il existe également un vif intérêt pour l’utilisation des cannabinoïdes – des produits chimiques présents dans la marijuana – pour traiter la douleur osseuse induite par le cancer et certains autres types de douleur cancéreuse, a déclaré le Dr O’Mara, bien que, jusqu’à présent, la recherche dans ce domaine se limite à des études sur des modèles animaux.

Par exemple, les travaux de Todd Vanderah, Ph.D., de l’Université de l’Arizona, ont montré que les cannabinoïdes peuvent réduire la douleur osseuse sévère et également supprimer la croissance du cancer et réduire la perte osseuse dans un modèle de souris du cancer du sein qui s’est propagé à l’os.

Regardons les causes de la douleur orale du cancer

Les types de cancer les plus courants, tels que le cancer du sein, du poumon, de la prostate et du côlon, provoquent rarement des douleurs sur le site où ils sont originaires. Cependant, la douleur au niveau de la tête et du cou due au cancer de la bouche est remarquable par son intensité et sa prévalence, puisque environ 70 à 75 % des patients atteints d’un cancer de la bouche ressentent une douleur, a déclaré Brian Schmidt, D.D.S., M.D., Ph.D., du College of Dentistry de l’Université de New York.

Le Dr Schmidt a noté que la douleur liée au cancer de la bouche est persistante parce que la langue et le plancher de la bouche (les zones les plus couramment touchées par le cancer de la bouche) sont perturbés lorsque le patient parle, mâche ou avale. La douleur survient lorsque les substances produites et sécrétées par une tumeur activent les neurones sensibles à la douleur situés à proximité, qui transmettent ensuite les signaux de douleur au système nerveux central – et la stimulation provenant du simple fait de parler ou d’avaler exacerbe cet effet.

Pour étudier la douleur liée au cancer de la bouche, le Dr Schmidt recueille les substances produites par la tumeur et provoquant la douleur pendant la chirurgie, grâce à une technique appelée microdialyse. « Le tissu cancéreux dégénère rapidement après la chirurgie. En échantillonnant le microenvironnement du cancer avec la tumeur en place, nous glanons une compréhension plus précise de la façon dont la tumeur provoque la douleur », a déclaré le Dr Schmidt.

Dans d’autres cas, le Dr Schmidt prélève de petits morceaux de tumeur ainsi que des tissus normaux dans une zone adjacente de la bouche. À partir de ces échantillons, son équipe de laboratoire s’efforce d’identifier les substances favorisant la douleur présentes dans le tissu cancéreux mais pas dans le tissu normal.

Parmi leurs principaux suspects pour causer la douleur liée au cancer de la bouche, on trouve les protéases – des enzymes qui décomposent les protéines et peuvent aider les cancers à se propager en détruisant les tissus environnants. Les protéases peuvent également s’accrocher à, et activer, une molécule réceptrice sur les neurones appelée récepteur 2 activé par les protéases, ou PAR2. Lorsque les protéases activent le PAR2 sur les neurones, celui-ci peut rendre plus sensibles d’autres récepteurs de la douleur sur les neurones, a expliqué le Dr Schmidt. En conséquence, a-t-il poursuivi, « un stimulus qui n’est pas normalement douloureux, comme une puce de pomme de terre frappant la langue, peut devenir exquisément douloureux. »

Le Dr Schmidt et un collaborateur, Nigel Bunnett, Ph.D., de l’Université Columbia, étudient une nouvelle classe de médicaments qui bloquent PAR2 pour traiter la douleur du cancer de la bouche. En outre, l’équipe du Dr Schmidt étudie plusieurs autres substances qui pourraient contribuer à la douleur liée au cancer de la bouche. Il s’agit notamment du NGF, un coupable de la douleur osseuse liée au cancer, et de l’endothéline-1, une molécule génératrice de douleur remarquable par sa présence dans le venin de serpent.

La douleur comme effet secondaire du traitement

La douleur peut également survenir en raison d’une neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie.induite par la chimiothérapie (NIPC), un effet secondaire grave de nombreux médicaments de chimiothérapie. La neuropathie périphérique résulte d’une atteinte des nerfs des extrémités, comme les doigts et les orteils, et provoque des douleurs, des engourdissements et des picotements. (Les traitements anticancéreux tels que la chirurgie et la radiothérapie, ainsi que la maladie elle-même, peuvent également provoquer une neuropathie périphérique chez les patients et les survivants.)

La NCIP est la raison la plus courante pour laquelle les patients doivent réduire leur dose de chimiothérapie. Certains peuvent même arrêter complètement le traitement du cancer parce que les effets de la NICP sont si débilitants et pénibles. Et ce n’est pas seulement l’aspect douloureux de la neuropathie qui est problématique.

« Les composantes non douloureuses ont également un impact considérable sur la fonction et le bien-être des patients », a déclaré Patrick Dougherty, Ph.D., du département de médecine de la douleur du MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas.

Une étude récente dirigée par Igor Spigelman, Ph.D., de l’école dentaire de l’UCLA, a montré qu’un cannabinoïde synthétique supprimait les symptômes de la NICP chez les rats mâles et femelles. Ce cannabinoïde fait partie d’une série de cannabinoïdes synthétiques que le Dr Spigelman et Herbert Seltzman, Ph.D., du Research Triangle Institute en Caroline du Nord, ont mis au point qui semblent ne pas affecter le système nerveux central et qui évitent ainsi les effets cognitifs provoqués par d’autres cannabinoïdes, comme l’euphorie, la dépendance et l’altération des fonctions.

Seul un médicament, la duloxétine (Cymbalta), s’est avéré réduire la douleur due à la NICP chez les personnes participant à un essai clinique de phase 3, et cet effet est très modeste, a déclaré le Dr Dougherty.

Les scientifiques ne comprennent pas encore complètement les mécanismes qui sous-tendent la NICP, mais une combinaison d’études animales et humaines apporte de nouvelles connaissances, a ajouté le Dr Dougherty. L’idée générale, a-t-il expliqué, est que les médicaments de chimiothérapie qui provoquent le NICP le font en stressant les neurones, ce qui entraîne une inflammation et des lésions nerveuses.

Les chercheurs étudient des agents qui pourraient cibler la source du problème et inverser ou, idéalement, prévenir le NICP plutôt que de simplement soulager les symptômes. Certains de ces agents ont également des effets antitumoraux connus, ce qui les rend particulièrement attrayants, car une préoccupation clé dans le développement de médicaments pour prévenir le NICP est qu’ils pourraient interférer avec le traitement du cancer.

« Certains nouveaux types d’agents arrivent dans les essais cliniques, et pour l’instant les données sont très prometteuses », a déclaré le Dr. Dougherty a déclaré.

Les médicaments qui bloquent les actions de l’histone désacétylase (HDAC), qui sont déjà testés dans des essais cliniques pour leur potentiel d’amélioration des effets de la chimiothérapie, ne sont qu’une des nombreuses thérapies ciblées possibles étudiées pour le CIPN. Des études sur des modèles animaux ont montré que certains inhibiteurs d’HDAC peuvent prévenir et inverser le CIPN.

Cependant, lorsqu’il s’agit de nouveaux médicaments pour traiter ou prévenir le CIPN, le Dr Dougherty a déclaré :  » nous sommes encore beaucoup en mode découverte. »

Un rôle pour les approches non médicamenteuses

Les chercheurs étudient également des approches non médicamenteuses pour soulager la NICP et d’autres douleurs chroniques liées au cancer, a expliqué Diane St. Germain, R.N., M.S., qui gère un portefeuille de subventions axé sur la recherche palliative dans la division de la prévention du cancer du NCI.

Par exemple, il y a un grand intérêt pour l’utilisation de l’acupuncture, ainsi que des approches comportementales telles que le yoga, le Tai Chi et la méditation de pleine conscience, pour soulager la douleur, a déclaré Linda Porter, Ph.D., directrice du Bureau de la politique de la douleur à l’Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux, et beaucoup de ces approches sont testées dans des essais cliniques.

Les interventions comportementales pour la douleur cancéreuse sont généralement utilisées comme un complément aux médicaments, a déclaré Tamara Somers, Ph.D., psychologue clinicienne et spécialiste des sciences du comportement à la faculté de médecine de l’université Duke.

Le Dr Somers étudie les approches comportementales de la gestion de la douleur telles que la thérapie cognitivo-comportementale (TCC), qui est conçue pour enseigner aux patients des compétences en matière de gestion de la douleur afin d’améliorer leurs stratégies d’adaptation à la douleur et de diminuer le stress qui peut entraîner davantage de douleur.

Les essais cliniques ont montré que les interventions comportementales « peuvent diminuer la douleur et l’invalidité des patients atteints de cancer », a déclaré le Dr Somers. « Mais la TCC pour la gestion de la douleur peut également fournir aux gens des compétences d’adaptation à utiliser face à la douleur, de sorte que même si leur douleur persiste à un certain niveau, ils peuvent continuer à faire ce qu’ils doivent faire, ou veulent faire, au jour le jour.

« Nous savons que ces compétences d’adaptation aident les gens à gérer leur douleur », a poursuivi le Dr Somers. Mais la gestion comportementale de la douleur nécessite généralement des séances de thérapie en personne dans un centre médical et un engagement de temps important, et « dans de nombreux endroits, il n’y a même pas de thérapeute disponible qui a été formé pour faire ces interventions », a-t-elle dit.

Pour relever ces défis, le Dr Somers étudie si une « dose » plus courte ou plus faible d’une intervention comportementale contre la douleur peut encore apporter des avantages. Dans le cadre d’un essai clinique en cours parrainé par le NCI, elle examine la réponse de patientes atteintes d’un cancer du sein et souffrant de douleurs modérées ou sévères à différentes doses de formation aux techniques d’adaptation à la douleur. L’objectif est de déterminer « qui a besoin de quelle dose d’une intervention comportementale contre la douleur cancéreuse pour en bénéficier, avec pour objectif final de rendre cette approche plus accessible aux patients », a déclaré le Dr Somers.

Le Dr Somers étudie également des alternatives à la thérapie en personne pour les personnes souffrant de douleur cancéreuse chronique, notamment les interventions de santé mobile. Ces interventions peuvent inclure des vidéoconférences et des kiosques de tablettes électroniques dans les centres médicaux communautaires pour les patients qui ne peuvent pas accéder à la technologie chez eux, comme les populations médicalement mal desservies dans les zones rurales.

Un défi dans l’utilisation des interventions comportementales pour gérer la douleur cancéreuse, a déclaré le Dr O’Mara, « est que, contrairement à la prise d’une pilule, cela nécessite un engagement de temps et d’efforts de la part du patient. » Une question est donc de savoir « comment donner aux patients les moyens de s’engager dans ces approches », qui n’élimineront peut-être pas la douleur mais les aideront à vivre avec elle, a-t-elle ajouté.

Autres défis de l’étude et de la gestion de la douleur

Lorsqu’il s’agit de contrôler la douleur, il est préférable de commencer le traitement tôt dans l’évolution de la maladie – et, idéalement, avant que la douleur ne se développe en premier lieu, a déclaré le Dr Mantyh. Mais cela peut être un défi, a-t-il dit, parce que les oncologues ont tendance à être plus concentrés sur « le traitement de la tumeur … et il peut être difficile d’obtenir leur adhésion pour donner tôt dans la maladie pour contrôler la douleur. »

Une préoccupation des oncologues, a dit le Dr Dougherty, est que les médicaments pour prévenir la douleur pourraient interagir et interférer avec les traitements anticancéreux. « Vous voulez d’abord que les patients survivent à la thérapie, et un agent qui pourrait interagir avec un traitement anticancéreux aurait un inconvénient évident », a-t-il dit.

Cependant, a-t-il ajouté, il est important de s’attaquer aux douleurs liées aux nerfs telles que la NIPC dès que possible, car une fois que la douleur devient chronique, « le système nerveux d’un patient commence à changer et à essayer de s’adapter à cette condition… maintenant vous avez un nouveau problème qui consiste à essayer de faire revenir le système nerveux là où il était. »

Un autre facteur de complication est que les hommes et les femmes peuvent avoir des réponses biologiques différentes à la douleur, a déclaré le Dr Dougherty. Son laboratoire compare les neurones sensoriels humains des zones douloureuses et non douloureuses chez les patients atteints de NICP afin d’examiner sa base biologique. Des résultats encore non publiés indiquent que, « comme cela a été suggéré dans les études animales, il existe des différences entre les hommes et les femmes » dans la façon dont les neurones répondent au stress induit par la chimiothérapie, ce qui suggère que les thérapies pour le NICP devront être spécifiquement adaptées en fonction du sexe du patient, a-t-il dit.

Une chose est claire, les scientifiques travaillant dans ce domaine sont d’accord : Améliorer la compréhension de la douleur et utiliser ces connaissances pour guider la découverte et le développement de nouveaux traitements est essentiel pour le bien-être physique et mental des patients.

« La plupart des gens seraient d’accord pour dire que si vous pouvez contrôler la douleur, cela fera probablement une différence dans la prolongation de la durée de vie d’un patient simplement parce qu’il est capable de faire de l’exercice, de maintenir une vie sociale et d’essayer de maintenir un mode de vie sain », a déclaré le Dr Mantyh. « Si vous pouvez maintenir l’état fonctionnel d’un patient atteint de cancer, vous améliorez considérablement sa qualité de vie. Et cela, en plus de pouvoir continuer à suivre leurs thérapies anticancéreuses… c’est ce dont il s’agit. «