En 1977, Wolfe a donné à C. Bernard Jackson, le directeur exécutif de l’Inner City Cultural Center de Los Angeles, la première scène d’une pièce sur laquelle il travaillait. Plutôt que de lui suggérer de finir de l’écrire, Jackson lui dit : « Voici de l’argent, fais-le ». Le nom de la pièce était Tribal Rites, or The Coming of the Great God-bird Nabuku to the Age of Horace Lee Lizer. Wolfe a déclaré dans un article qu’il a écrit sur Jackson pour le Los Angeles Times que « cette production était peut-être la plus cruciale pour mon évolution » en tant qu’artiste.
Parmi les premières offres majeures de Wolfe – la comédie musicale Paradise (1985) et sa pièce The Colored Museum (1986) – étaient des productions off-Broadway qui ont reçu des critiques mitigées. En 1990, cependant, Wolfe remporte un Obie Award du meilleur metteur en scène off-Broadway pour sa pièce Spunk, une adaptation de trois histoires de Zora Neale Hurston.
Wolfe acquiert une réputation nationale avec sa comédie musicale Jelly’s Last Jam (1991), une comédie musicale sur la vie du musicien de jazz Jelly Roll Morton. Après une première à Los Angeles, la pièce est passée à Broadway, où elle a reçu 11 nominations aux Tony et a remporté le Drama Desk Award pour le meilleur livre d’une comédie musicale. Deux ans plus tard, Wolfe a mis en scène Angels in America de Tony Kushner : Millennium Approaches de Tony Kushner, qui a été acclamé par la critique et a remporté un Tony Award. Wolfe a également dirigé la première mondiale de la deuxième partie d’Angels, intitulée Perestroika, l’année suivante.
De 1993 à 2004, Wolfe a été directeur artistique et producteur du New York Shakespeare Festival/Public Theater. En 1996, il crée la comédie musicale Bring in ‘Da Noise, Bring in ‘Da Funk, un ensemble de claquettes et de musique mettant en vedette Savion Glover ; le spectacle passe au théâtre Ambassador de Broadway. Son œuvre remporte un deuxième Tony Award pour la mise en scène et est un énorme succès financier.
En 2000, Wolfe coécrit le livre et met en scène la production à Broadway de la comédie musicale The Wild Party.
Fin 2004, Wolfe annonce son intention de quitter le théâtre pour la réalisation de films, en commençant par le film Lackawanna Blues de HBO, qui a été bien accueilli.
Wolfe a également continué à mettre en scène des pièces de théâtre, comme la pièce Topdog/Underdog (2001) de Suzan-Lori Parks, lauréate du prix Pulitzer, et Caroline, or Change (2003) de Tony Kushner, une comédie musicale composée de bout en bout. Au cours de l’été 2006, Wolfe a dirigé une nouvelle traduction de Mère Courage et ses enfants de Bertolt Brecht au Delacorte Theatre de Central Park, avec Meryl Streep, Kevin Kline et Austin Pendleton.
Wolfe a réalisé le film Nights in Rodanthe, avec Richard Gere et Diane Lane, qui est sorti en salles en septembre 2008.
Wolfe apporte son talent artistique à la conception du prochain Center for Civil & Human Rights à Atlanta en tant que nouveau directeur de la création.
En 2013, il a été intronisé au temple de la renommée du théâtre américain.
En août 2017, Wolfe a été le seul des 17 membres privés du comité présidentiel sur les arts et les sciences humaines à ne pas signer une lettre de démission massive à la suite des remarques de Donald Trump sur l’incident du rassemblement Unite the Right à Charlottesville, en Virginie. Cependant, ses représentants ont déclaré qu’il allait lui aussi démissionner et ajouter son nom à la lettre.
Wolfe a dirigé une reprise à Broadway de The Iceman Cometh d’Eugene O’Neill en 2018, avec Denzel Washington dans le rôle de Hickey. La production a été jouée au Jacobs Theatre pendant 14 semaines et a commencé les représentations régulières le 26 avril.
Wolfe est ouvertement gay.