La fenfluramine en tant que médicament unique a été introduite pour la première fois dans les années 1970, mais n’était pas populaire car elle ne réduisait que temporairement le poids. Une étude de 1984 a constaté une perte de poids de 7,5 kg en moyenne en 24 semaines, contre 4,4 kg sous placebo. Il s’est vendu modestement jusque dans les années 1990, lorsqu’il a été associé à la phentermine et fortement commercialisé. Un médicament similaire, l’aminorex, avait causé de graves dommages aux poumons et « donnait des raisons de s’inquiéter que des médicaments similaires … puissent augmenter le risque d’une maladie pulmonaire rare mais souvent mortelle, l’hypertension pulmonaire. » En 1994, Fred Wilson, un responsable de Wyeth, s’est inquiété du fait que l’étiquetage de la fenfluramine ne mentionnait que quatre cas d’hypertension pulmonaire alors que 41 au total avaient été observés, mais aucune mesure n’a été prise avant 1996. En 1995, Wyeth a introduit la dexfenfluramine (l’isomère dextro, commercialisé sous le nom de Redux), dont elle espérait qu’elle provoquerait moins d’effets indésirables. Cependant, le responsable médical de la Food and Drug Administration (FDA), Leo Lutwak, a insisté pour que le médicament soit accompagné d’un avertissement sur les risques d’hypertension pulmonaire. Après le refus de Lutwak d’approuver le médicament, la direction de la FDA a fait signer James Milton Bilstad, évaluateur principal des médicaments de la FDA, et a approuvé la commercialisation du médicament sans avertissement de boîte noire en 1996. Les régulateurs européens ont exigé un avertissement majeur sur les risques d’hypertension pulmonaire.
En 1996, une femme de 30 ans a développé des problèmes cardiaques après un mois de consommation de fenfluramine/phentermine ; lorsqu’elle est décédée en février 1997, le Boston Herald lui a consacré un article en première page. Plus tard dans l’année, en août 1997, un article de la Mayo Clinic paru dans le New England Journal of Medicine (NEJM) présentait les résultats cliniques obtenus chez 24 personnes ayant pris du fen-phen. Les auteurs ont noté que leurs résultats suggéraient une corrélation possible entre le dysfonctionnement de la valve mitrale et l’utilisation de ces agents anorexigènes. La FDA a averti les médecins qu’elle avait reçu neuf autres rapports du même type et a demandé à tous les professionnels de la santé de signaler tout cas de ce type au programme MedWatch de l’agence ou à leurs fabricants de produits pharmaceutiques respectifs. La FDA a ensuite reçu plus d’une centaine de rapports supplémentaires de cardiopathies valvulaires chez des personnes prenant du fen-phen, de la fenfluramine seule ou de la dexfenfluramine seule. La FDA a demandé aux fabricants de fenfluramine et de dexfenfluramine de souligner le risque potentiel pour le cœur dans l’étiquetage des médicaments et dans les notices. En 1997, la FDA continuait à recevoir des rapports de cardiopathie valvulaire chez des personnes ayant pris ces médicaments. Cette maladie concerne généralement les valves aortique et mitrale.
Après des rapports de cardiopathie valvulaire et d’hypertension pulmonaire, principalement chez des femmes qui avaient suivi un traitement au fen-phen ou à la (dex)fenfluramine, la FDA a demandé son retrait du marché en septembre 1997.
Cette action était basée sur les conclusions de médecins qui avaient évalué des personnes prenant ces deux médicaments par des échocardiogrammes, une procédure qui permet de tester le fonctionnement des valves cardiaques. Les résultats indiquaient qu’environ 30 % des personnes qui avaient pris la combinaison jusqu’à 24 mois présentaient des échocardiogrammes anormaux, même si elles ne présentaient aucun symptôme. Ce pourcentage de résultats anormaux était beaucoup plus élevé que ce que l’on aurait pu attendre d’un échantillon de population de taille comparable qui n’avait été exposé ni à la fenfluramine ni à la dexfenfluramine. Des études de suivi ont montré que pour les personnes ayant pris la combinaison pendant 3 mois ou moins, le taux de complications des valves cardiaques était inférieur à 3 %.
Après la publication des informations concernant les risques cardiaques du fen-phen, l’Association of Trial Lawyers of America a formé un grand groupe d’avocats plaidants pour demander des dommages et intérêts à American Home Products, le distributeur de fenfluramine et de dexfenfluramine.
Le fen-phen n’est plus largement disponible. En avril 2005, le magazine American Lawyer a publié un article de couverture sur la vague de litiges liés au fen-phen, rapportant que plus de 50 000 actions en responsabilité du fait des produits avaient été intentées par des victimes présumées du fen-phen. Les estimations de la responsabilité totale atteignaient 14 milliards de dollars. En février 2005, Wyeth était toujours en négociation avec les parties lésées, proposant des règlements de 5 000 à 200 000 dollars à certains de ceux qui avaient intenté un procès, et déclarant qu’elle pourrait offrir davantage à ceux qui étaient le plus gravement blessés. L’avocat d’un plaignant a affirmé que « les paiements ne seront pas assez importants pour couvrir les frais médicaux ». Des milliers de personnes blessées ont rejeté ces offres. À l’époque, Wyeth a annoncé qu’elle avait mis de côté 21,1 milliards de dollars (américains) pour couvrir le coût des poursuites judiciaires.