L’association thérapeutique expérimentale naltrexone/bupropion modifie les régions du cerveau hypothalamique qui régulent l’appétit et la dépense énergétique, ainsi que le système de récompense médiant le comportement alimentaire. En outre, les essais cliniques suggèrent que cet agent combiné induit une perte de poids significative par rapport au placebo, selon une revue de la littérature de Billes et al.
La plupart des patients souffrant d’obésité ne sont pas en mesure de maintenir la perte de poids avec des changements de style de vie seuls, notent les auteurs. Ainsi, les médicaments pour la perte de poids sont nécessaires pour faciliter et maintenir la perte de poids à long terme. Les auteurs attribuent le succès limité des médicaments contre l’obésité actuellement disponibles à la complexité des voies cérébrales liées à la faim, aux envies de nourriture et aux comportements alimentaires.
La naltrexone
La naltrexone est un antagoniste opioïde qui a une grande affinité pour le récepteur μ-opioïde, qui est impliqué dans le comportement alimentaire. Les études animales suggèrent que la naltrexone bloque l’augmentation de la dopamine dans le noyau accumbens qui se produit lorsque l’on mange et diminue également la prise alimentaire, la recherche de nourriture et les crises de boulimie. Dans les études cliniques, la monothérapie avec cet agent n’a pas produit de résultats cohérents de diminution de la prise alimentaire chez les humains. Cet agent est actuellement approuvé aux États-Unis pour le traitement de l’alcoolisme et de la dépendance aux opiacés.
Le bupropion
Le bupropion est un antidépresseur atypique qui est approuvé pour le traitement de la dépression, du trouble affectif saisonnier et comme aide au sevrage tabagique. Cet agent bloque le recaptage de la dopamine et de la norépinéphrine et est un faible antagoniste des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine. Dans les études cliniques, la perte de poids est un effet secondaire courant de l’utilisation du bupropion.
Etudes précliniques
Dans les études animales, l’injection de naltrexone et de bupropion entraîne des diminutions synergiques de la prise alimentaire, ce qui suggère que les agents ont des effets indépendants et complémentaires sur le système de récompense, selon les auteurs. Dans le système mélanocortine, le bupropion stimule l’activité des cellules pro-opiomélanocortines (POMC) dans l’hypothalamus et la naltrexone amplifie cet effet en bloquant l’auto-inhibition des cellules POMC médiée par les opioïdes endogènes. Les cellules POMC produisent l’hormone stimulante α-mélanocytaire (α-MSH) – un agoniste des récepteurs de la mélanocortine-4 qui diminue l’appétit et augmente la dépense énergétique lorsqu’il est stimulé dans des études animales et humaines.
La naltrexone/bupropion semble être similaire à la lorcaserine et à la phentermine/ topiramate en termes d’efficacité en tant que coupe-faim.
Résultats des essais cliniques
Dans 2 essais cliniques-CONTRAVE Obesity Research (COR-I) et COR-II-la perte de poids avec la naltrexone/bupropion était comparable à celle des médicaments approuvés pour la perte de poids, lorcaserine, orlistat et phentermine/topiramate. Ces études ont été menées auprès de patients souffrant de surpoids et d’obésité qui ont été répartis au hasard entre naltrexone/bupropion et placebo pendant 56 semaines, en plus d’un régime hypocalorique, de conseils comportementaux et d’une activité physique accrue. Alors que COR-I et COR-II comprenaient également un bras naltrexone/bupropion à faible et à forte dose, la majorité des patients ont été traités avec la posologie recommandée de 32 mg/jour de naltrexone à libération prolongée (SR) plus 360 mg/jour de bupropion SR.
Les patients ayant reçu la posologie recommandée de naltrexone/bupropion ont perdu un pourcentage significativement plus élevé de poids corporel (-8,1% et -8,2%, dans les essais respectifs) par rapport aux groupes placebo (-1,8% et -1,4% ; P<0,01 pour les deux comparaisons). La proportion de patients ayant une perte de poids ≥5% était de 63% et 65% dans les bras de traitement respectifs contre 23% et 22% dans les bras placebo (P<0,01).
Dans l’essai COR-BMOD (BMOD, modification comportementale), les patients traités par naltrexone/bupropion en plus d’un programme intensif de modification comportementale conçu pour la perte de poids ont montré un pourcentage significativement plus élevé de perte de poids (-11.5 % contre -7,3 % ; P<0,01) et un pourcentage significativement plus élevé de patients présentant une perte de poids ≥5 % (80 % contre 60 % ; P<0,01) par rapport aux patients traités par le programme intensif de modification du comportement seul.
Enfin, dans l’étude COR-Diabète, les patients présentant un surpoids et une obésité avec un diabète de type 2 qui ont été randomisés pour le naltrexone/bupropion ont montré un pourcentage significativement plus élevé de perte de poids (-5.9% vs -2,2% ; P<0,01) et un pourcentage significativement plus élevé de patients présentant une perte de poids ≥5% (53% vs 24% ; P<0.01) par rapport aux patients ayant reçu un placebo, que les patients prennent ou non des médicaments contre le diabète de façon concomitante.
Profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents du traitement par naltrexone/bupropion sont les nausées, la constipation, les céphalées et les vomissements. Ces effets indésirables sont généralement d’intensité légère à modérée et surviennent au début du traitement, lors de l’augmentation de la dose. De petites augmentations de la pression artérielle moyenne et de la fréquence du pouls ont été rapportées dans les essais cliniques. Le traitement combiné n’était pas lié à un risque accru de symptômes dépressifs/anxiété ou d’événements psychiatriques graves par rapport au placebo dans les essais cliniques.
Les auteurs ont noté que seulement 2,7 millions de personnes aux États-Unis prenaient des médicaments contre l’obésité en 2011, ce qui suggère une faible utilisation de ces agents. Cette faible utilisation signifie que les effets à long terme de ces médicaments restent largement inconnus.
Sources
Billes SK, Sinnayah P, Cowley MA. Naltrexone/bupropion pour l’obésité : une combinaison pharmacothérapeutique expérimentale pour la perte de poids. Pharmacol Res. 2014;84:1-11.
Commentaire de J. Michael Gonzalez-Campoy MD, PhD, FACE
Contrave® (une combinaison de bupropion et de naltrexone) a été approuvé pour la commercialisation aux États-Unis en 2014. En substance, cette association de médicaments, grâce à son mécanisme d’action combiné, supprime le comportement alimentaire compulsif et le plaisir de se nourrir, ce qui entraîne une perte de poids.
Les essais d’enregistrement de la recherche sur l’obésité CONTRAVE (COR) comprenaient COR-I, COR-II (examiné ici), COR-BMOD (BMOD, modification du comportement) et COR-Diabète. Tous les essais COR étaient multicentriques, en double aveugle, randomisés, contrôlés par placebo, et comprenaient une période d’augmentation de la dose de 3 semaines (d’un comprimé tous les matins à deux comprimés deux fois par jour). COR-I et COR-II ont comparé Contrave à un régime alimentaire, de l’exercice physique et des instructions comportementales chez des patients qui n’avaient pas reçu de diagnostic de diabète. COR-Diabetes comprenait le même plan d’étude mais se concentrait sur les patients atteints de diabète. COR-BMOD a comparé la modification intensive du comportement à Contrave.
Dans l’ensemble, la perte de poids était significativement meilleure avec Contrave que dans le groupe témoin. Les données d’enregistrement ont documenté de meilleures réductions de l’hémoglobine A1c chez les personnes atteintes de diabète de type 2 avec Contrave que sous placebo. En outre, dans un sous-ensemble de 124 patients de COR-I, Contrave a entraîné une plus grande perte de masse grasse que le placebo ; évaluée par une analyse de composition corporelle DXA.
L’effet secondaire le plus important de Contrave était la nausée, qui a touché 32,5 % des 2 545 patients traités par l’association médicamenteuse, contre 6,7 % des 1 515 patients traités par placebo. Les nausées sont dues à la composante naltrexone. C’est la raison pour laquelle le médicament doit être augmenté d’un comprimé par jour chaque semaine. En outre, c’est pourquoi il n’est pas pratique de doser les composants séparément. Comparativement aux 8 mg de naltrexone contenus dans chaque comprimé de Contrave, les comprimés de naltrexone commencent à 50 mg.