Mises en garde
Inclus dans la section PRÉCAUTIONS.
PRECAUTIONS
Toxicité fœtale
Catégorie de grossesse D
L’utilisation de médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensinependant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la rénalfonction fœtale et augmente la morbidité et la mort fœtales et néonatales. L’oligohydramnios qui en résulte peut être associé à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à des déformations squelettiques. Les effets indésirables néonatals potentiels comprennent l’hypoplasie du crâne, l’anurie, l’hypotension, l’insuffisance rénale et la mort. Lorsqu’une grossesse est détectée, interrompreDiovan HCT dès que possible.
L’exposition intra-utérine aux diurétiques thiazidiques est associée à un ictère fœtal ou néonatal, à une thrombocytopénie et éventuellement à d’autres effets indésirables survenus chez les adultes.
Hypotension chez les patients présentant une déplétion volumique et/ou saline
Une réduction excessive de la pression artérielle a été rarement observée(0,7%) chez des patients présentant une hypertension non compliquée traités par Diovan HCT lors d’essais non contrôlés. Chez les patients dont le système rénine-angiotensine est activé, comme les patients présentant une déplétion volumique et/ou saline et recevant de fortes doses de diurétiques, une hypotension symptomatique peut survenir. Cet état doit être corrigé avant l’administration de Diovan HCT, ou le traitement doit commencer sous surveillance médicale étroite.
Si une hypotension survient, le patient doit être placé en position couchée et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de normalsaline. Une réponse hypotensive transitoire ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui peut généralement être poursuivi sans difficulté une fois la pression artérielle stabilisée.
Insuffisance rénale
Les modifications de la fonction rénale, y compris l’insuffisance rénale aiguë, peuvent être provoquées par des médicaments qui inhibent le système rénine-angiotensine et par les diurétiques. Les patients dont la fonction rénale peut dépendre en partie de l’activité du système rénine-angiotensine (par exemple, les patients présentant une sténose des artères rénales, une maladie chronique des reins, une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une déplétion volumique) peuvent présenter un risque particulier de développer une insuffisance rénale aiguë sous Diovan HCT. Surveiller périodiquement la fonction rénale chez ces patients. Envisagez de suspendre ou d’interrompre le traitement chez les patients qui développent une diminution cliniquement significative de la fonction rénale sous Diovan HCT .
Réaction d’hypersensibilité
Hydrochlorothiazide
Les réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent survenir chez les patients avec ou sans antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique, mais sont plus probables chez les patients ayant de tels antécédents.
Lupus érythémateux systémique
Hydrochlorothiazide
Les diurétiques thiazidiques ont été rapportés comme pouvant provoquer une exacerbation ou une activation du lupus érythémateux systémique.
Interaction avec le lithium
Des augmentations des concentrations sériques de lithium et une toxicité du lithium ont été rapportées lors de l’utilisation concomitante de valsartan ou de thiazidiques. Surveiller les taux de lithium chez les patients recevant Diovan HCT et du lithium .
Anomalies du potassium
Valsartan-Hydrochlorothiazide
Dans les essais contrôlés de diverses doses de Diovan HCT, l’incidence des patients hypertendus ayant développé une hypokaliémie (séropotassium <3.5 mEq/L) était de 3,0 % ; l’incidence de l’hyperkaliémie (séropotassium >5,7 mEq/L) était de 0,4 %.
L’hydrochlorothiazide peut provoquer une hypokaliémie et unehyponatrémie. L’hypomagnésémie peut entraîner une hypokaliémie qui semble difficile à traiter malgré une réplétion potassique. Les médicaments qui inhibent le système rénine-angiotensine peuvent provoquer une hyperkaliémie. Surveiller périodiquement les électrolytes sériques.
Si l’hypokaliémie s’accompagne de signes cliniques (par exemple, faiblesse musculaire, parésie ou altérations de l’ECG), Diovan HCT doit être interrompu. La correction de l’hypokaliémie et de toute hypomagnésémie coexistante est recommandée avant l’initiation des thiazidiques.
Certains patients souffrant d’insuffisance cardiaque ont développé des augmentations de potassium sous traitement par Diovan. Ces effets sont généralement mineurs et transitoires, et ils sont plus susceptibles de se produire chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante. Une réduction de la posologie et/ou l’arrêt du diurétique et/ou deDiovan peuvent être nécessaires.
Myopie aiguë et glaucome à angle fermé secondaire
L’hydrochlorothiazide, un sulfamide, peut provoquer une réaction anidiosyncratique, entraînant une myopie aiguë transitoire et un glaucome à angle fermé aigu. Les symptômes comprennent l’apparition aiguë d’une baisse de l’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire et surviennent généralement dans les heures ou les semaines qui suivent l’initiation du médicament.Le glaucome aigu à angle fermé non traité peut entraîner une perte de vision permanente. Le traitement primaire consiste à arrêter l’hydrochlorothiazide aussi rapidement que possible.Des traitements médicaux ou chirurgicaux rapides peuvent être envisagés si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de développement d’un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure des antécédents d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline.
Dérèglements métaboliques
Hydrochlorothiazide
L’hydrochlorothiazide peut modifier la tolérance au glucose et augmenter les taux sériques de cholestérol et de triglycérides.
L’hydrochlorothiazide peut augmenter le taux d’acide urique sérique en raison d’une réduction de la clairance de l’acide urique et peut provoquer ou exacerber une hyperuricémie et précipiter la goutte chez les patients sensibles.
L’hydrochlorothiazide diminue l’excrétion urinaire du calcium et peut provoquer des élévations du calcium sérique. Surveillez les taux de calcium chez les patients atteints d’hypercalcémie recevant Diovan HCT.
Information de conseil au patient
Conseillez au patient de lire l’étiquetage patient approuvé par la FDA (INFORMATION POUR LE PATIENT).
Grossesse
Les patientes en âge de procréer doivent être informées des conséquences d’une exposition à Diovan HCT pendant la grossesse. Discutez des options de traitement avec les femmes qui prévoient de devenir enceintes. Il faut demander aux patientes de signaler les grossesses à leur médecin dès que possible.
Hypotension symptomatique
Un patient recevant Diovan HCT doit être averti qu’une sensation de tête légère peut survenir, en particulier pendant les premiers jours du traitement, et qu’elle doit être signalée au médecin prescripteur. Les patients doivent être informés qu’en cas de syncope, Diovan HCT doit être interrompu jusqu’à ce que le médecin ait été consulté.
Tous les patients doivent être avertis qu’une prise insuffisante de liquide, une transpiration excessive, une diarrhée ou des vomissements peuvent entraîner une chute excessive de la pression artérielle, avec les mêmes conséquences de sensation de tête légère et de syncope possible.
Suppléments de potassium
Il convient de dire à un patient recevant Diovan HCT de ne pas utiliser de suppléments de potassium ou de substituts de sel contenant du potassium sans consulter le médecin prescripteur.
Toxicologie non clinique
Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Valsartan-Hydrochlorothiazide
Aucune étude de carcinogenèse, de mutagenèse ou de fertilité n’a été réalisée avec l’association valsartan et hydrochlorothiazide.Cependant, ces études ont été menées pour le valsartan ainsi que pour l’hydrochlorothiazide seul. Sur la base de la sécurité préclinique et des études pharmacocinétiques chez l’homme, il n’y a pas d’indication d’interaction indésirable entre le valsartan et l’hydrochlorothiazide.
Valsartan
Il n’y a pas eu de preuve de cancérogénicité lorsque le valsartan a été administré dans l’alimentation de souris et de rats pendant une période allant jusqu’à 2 ans à des doses allant jusqu’à160 et 200 mg/kg/jour, respectivement. Ces doses chez les souris et les rats sont environ 2,6 et 6 fois, respectivement, la MRHD sur une base de mg/m². (Les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg.)
Les tests de mutagénicité n’ont pas révélé d’effets liés au valsartan au niveau des gènes ou des chromosomes. Ces essais comprenaient des tests de mutagénicité bactérienne avec Salmonella (Ames) et E. coli ; un test de génémutation avec des cellules V79 de hamster chinois ; un test cytogénétique avec des cellules ovariennes de hamster chinois ; et un test du micronoyau chez le rat.
Le valsartan n’a pas eu d’effets indésirables sur les performances de reproduction des rats mâles ou femelles à des doses orales allant jusqu’à 200 mg/kg/jour. Cette dose correspond à environ 6 fois la MRHD sur une base de mg/m². (Les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg.)
Hydrochlorothiazide
Des études de deux ans sur l’alimentation des souris et des rats menées sous les auspices du National Toxicology Program (NTP) n’ont pas mis en évidence de potentiel cancérogène de l’hydrochlorothiazide chez les souris femelles (à des doses allant jusqu’à environ 600 mg/kg/jour) ou chez les rats mâles et femelles (à des doses allant jusqu’à environ 100 mg/kg/jour). Le NTP a toutefois trouvé des preuves équivoques de l’hépatocarcinogénicité chez les souris mâles.
L’hydrochlorothiazide n’était pas génotoxique in vitro dans le test de mutagénicitéAmes des souches de Salmonella Typhimurium TA 98, TA 100,TA 1535, TA 1537 et TA 1538 et dans le test des ovaires de hamster chinois (CHO) pour les aberrations chromosomiques, ou in vivo dans des tests utilisant des chromosomes de cellules germinales de souris, des chromosomes de moelle osseuse de hamster chinois et le gène du caractère létal récessif lié au sexe de la drosophile. Des résultats positifs n’ont été obtenus que dans les essais invitro d’échange de chromatides soeurs de CHO (clastogénicité) et dans l’essai sur cellules de lymphome de souris (mutagénicité), en utilisant des concentrations d’hydrochlorothiazide de 43à 1300 mcg/mL, et dans l’essai de non-disjonction d’Aspergillus Nidulans à une concentration non spécifiée.
L’hydrochlorothiazide n’a pas eu d’effets indésirables sur la fertilité des souris et des rats des deux sexes dans des études où ces espèces ont été exposées, via leur alimentation, à des doses allant jusqu’à 100 et 4 mg/kg, respectivement, avant l’accouplement et pendant toute la gestation. Ces doses d’hydrochlorothiazide chez les souris et les rats représentent 19 et 1,5 fois, respectivement, la MRHD sur une base de mg/m².(Les calculs supposent une dose orale de 25 mg/jour et un patient de 60 kg.)
Etudes de toxicité sur le développement
Valsartan-Hydrochlorothiazide
Il n’y a pas eu de preuve de tératogénicité chez les souris, les rats ou les lapins traités par voie orale avec du valsartan à des doses allant jusqu’à 600, 100 et 10mg/kg/jour, respectivement, en association avec de l’hydrochlorothiazide à des doses allant jusqu’à188, 31 et 3 mg/kg/jour. Ces doses non tératogènes chez la souris, le rat et le lapin représentent respectivement 9, 3,5 et 0,5 fois la MRHD du valsartan et 38, 13 et 2 fois la MRHD de l’hydrochlorothiazide sur une base mg/m².(Les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour de valsartan en association avec25 mg/jour d’hydrochlorothiazide et un patient de 60 kg.)
Une foetotoxicité a été observée en association avec une toxicité maternelle chez le rat et le lapin à des doses de valsartan de ≥200 et 10 mg/kg/jour,respectivement, en association avec des doses d’hydrochlorothiazide de ≥63 et 3mg/kg/jour. La fœtotoxicité chez les rats a été considérée comme liée à une diminution du poids des fœtus et comprenait des variations fœtales des sternèbres, des vertèbres, des côtes et/ou des papilles rénales. La foetotoxicité chez les lapins comprenait une augmentation du nombre de résorptions tardives avec pour conséquence une augmentation du nombre total de résorptions, des pertes post-implantatoires et une diminution du nombre de foetus vivants. Les doses sans effet indésirable observé chez les souris, les rats et les lapins pour le valsartan étaient de 600, 100 et 3 mg/kg/jour, respectivement, en association avec des doses d’hydrochlorothiazide de 188, 31 et 1mg/kg/jour. Ces doses sans effet indésirable chez la souris, le rat et le lapin, respectivement, représentent 9, 3 et 0,18 fois la MRHD du valsartan et 38, 13 et 0,5 fois la MRHD de l’hydrochlorothiazide sur une base de mg/m². (Les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour de valsartan en association avec 25 mg/jour d’hydrochlorothiazide et un patient de 60 kg.)
Valsartan
Aucun effet tératogène n’a été observé lorsque le valsartan a été administré à des souris et des rats gravides à des doses orales allant jusqu’à 600 mg/kg/jour et à des lapines gravides à des doses orales allant jusqu’à 10 mg/kg/jour. Cependant, des diminutions significatives du poids des fœtus, du poids des petits à la naissance, du taux de survie des petits et de légers retards dans les étapes du développement ont été observés dans des études dans lesquelles des rates parentales ont été traitées avec du valsartan à des doses orales toxiques pour la mère (réduction du gain de poids corporel et de la consommation alimentaire) de 600 mg/kg/jour pendant l’organogenèse, la fin de la gestation et la lactation. Chez les lapins, une foetotoxicité (c’est-à-dire résorptions, perte de portée, avortements et faible poids corporel) associée à une toxicité maternelle (mortalité) a été observée aux doses de 5 et 10 mg/kg/jour. Les doses sans effet indésirable observé de 600, 200 et 2 mg/kg/jour chez les souris, les rats et les lapins représentent respectivement 9, 6 et 0,1 fois la MRHD sur une base de mg/m². (Les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg.)
Hydrochlorothiazide
Sous les auspices du National Toxicology Program,les souris et les rats gravides qui ont reçu de l’hydrochlorothiazide par gavage à des doses allant jusqu’à 3000 et 1000 mg/kg/jour, respectivement, du 6e au 15e jour de gestation n’ont présenté aucun signe de tératogénicité. Ces doses d’hydrochlorothiazide chez les souris et les rats représentent respectivement 608 et 405 fois la MRHD sur une base de mg/m².(Les calculs supposent une dose orale de 25 mg/jour et un patient de 60 kg.)
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse D
L’utilisation de médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensinependant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la rénalfonction fœtale et augmente la morbidité et la mort fœtales et néonatales. L’oligohydramnios qui en résulte peut être associé à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à des déformations squelettiques. Les effets indésirables néonatals potentiels comprennent l’hypoplasie du crâne, l’anurie, l’hypotension, l’insuffisance rénale et la mort. Lorsqu’une grossesse est détectée, interrompreDiovan HCT dès que possible. Ces effets indésirables sont généralement associés à l’utilisation de ces médicaments au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse. La plupart des études épidémiologiques examinant les anomalies fœtales après une exposition à un antihypertenseur au cours du premier trimestre n’ont pas distingué les médicaments affectant le système thérénine-angiotensine des autres antihypertenseurs. Une prise en charge appropriée de l’hypertension maternelle pendant la grossesse est importante pour optimiser les résultats pour la mère et le fœtus.
Dans le cas inhabituel où il n’existe pas d’alternative appropriée au traitement par des médicaments affectant le système rénine-angiotensine pour une patiente particulière, informez la mère du risque potentiel pour le fœtus.Effectuez des échographies en série pour évaluer l’environnement intra-amniotique. Si un oligohydramnios est observé, interrompre le traitement par Diovan HCT, sauf si l’on considère que la mère peut être sauvée. Des tests foetaux peuvent être appropriés, en fonction de la semaine de grossesse. Les patients et les médecins doivent cependant savoir que l’oligohydramnios peut n’apparaître qu’après que le fœtus ait subi des lésions irréversibles. Observer attentivement les nourrissons ayant des antécédents d’exposition in utero au Diovan HCT pour détecter une hypotension, une oligurie et une hyperkaliémie .
Hydrochlorothiazide
Les diurétiques thiazidiques peuvent traverser le placenta, et les concentrationsatteintes dans la veine ombilicale se rapprochent de celles du plasma maternel.L’hydrochlorothiazide, comme les autres diurétiques, peut provoquer une hypoperfusion placentaire.Il s’accumule dans le liquide amniotique, avec des concentrations rapportées jusqu’à 19 fois supérieures à celles du plasma de la veine ombilicale. L’utilisation des thiazidiques pendant la grossesse est associée à un risque d’ictère ou de thrombocytopénie fœtale ou néonatale.Comme ils ne préviennent pas ou ne modifient pas l’évolution de la gestose EPH (œdème, protéinurie, hypertension) (pré-éclampsie), ces médicaments ne doivent pas être utilisés pour traiter l’hypertension chez les femmes enceintes. L’utilisation de l’hydrochlorothiazide pour d’autres indications (par exemple, les maladies cardiaques) pendant la grossesse doit être évitée.
Mères allaitantes
On ne sait pas si le valsartan est excrété dans le lait maternel. Le valsartan a été excrété dans le lait de rates allaitantes ; cependant, les niveaux de médicament dans le lait maternel des animaux peuvent ne pas refléter précisément les niveaux dans le lait maternel humain.L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel humain. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d’effets indésirables du Diovan HCT chez les nourrissons allaités, une décision doit être prise quant à l’interruption de l’allaitement ou à l’arrêt du médicament, en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.
Utilisation pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Diovan HCT chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies.
Les nouveau-nés ayant des antécédents d’exposition in utero à DiovanHCT :
En cas d’oligurie ou d’hypotension, orienter l’attention vers le soutien de la pression artérielle et de la perfusion rénale. Des transfusions d’échange ou une dialyse peuvent être nécessaires comme moyen d’inverser l’hypotension et/ou de substituer une fonction rénale désordonnée.
Utilisation gériatrique
Dans les essais cliniques contrôlés de Diovan HCT, 764(17,5%) patients traités par valsartanhydrochlorothiazide étaient ≥65 anset 118 (2,7%) étaient ≥75 ans. Aucune différence globale dans l’efficacité ou la sécurité du valsartan-hydrochlorothiazide n’a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certains individus plus âgés ne peut être exclue.
Insuffisance rénale
La sécurité et l’efficacité de Diovan HCT chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr ≤30 ml/min) n’ont pas été établies. Un ajustement de la dose est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr 60 à 90 ml/min) ou modérée (ClCr 30 à 60 ml/min).
Infirmité hépatique
Valsartan
Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une maladie hépatique légère à modérée. Aucune recommandation posologique ne peut être fournie pour les patients atteints d’une maladie hépatique sévère.
Hydrochlorothiazide
Des altérations mineures de l’équilibre hydro-électrolytique peuvent précipiter un coma hépatique chez les patients présentant une fonction hépatique altérée ou une maladie hépatique progressive.