PHARMACOLOGIE CLINIQUE
La toltérodine est un antagoniste compétitif des récepteurs muscariniques. La contraction de la vessie urinaire et la salivation sont toutes deux médiées par les récepteurs muscariniques viacholinergiques.
Après administration orale, la toltérodine est métabolisée dans le foie, entraînant la formation du dérivé 5-hydroxyméthyle, un métabolite pharmacologiquement actif majeur. Le métabolite 5-hydroxyméthyle, qui présente une activité antimuscarinique similaire à celle de la toltérodine, contribue de façon significative à l’effet thérapeutique. La toltérodine et le métabolite 5-hydroxyméthyle présentent tous deux une spécificité élevée pour les récepteurs muscariniques,puisqu’ils présentent une activité ou une affinité négligeable pour d’autres récepteurs de neurotransmetteurs et d’autres cibles cellulaires potentielles, comme les canaux calciques.
La toltérodine a un effet prononcé sur la fonction vésicale.Les effets sur les paramètres urodynamiques avant et 1 et 5 heures après une dose unique de 6,4 mg de toltérodine à libération immédiate ont été déterminés chez des volontaires sains.Les principaux effets de la toltérodine à 1 et 5 heures étaient une augmentation de la résiduine, reflétant une vidange incomplète de la vessie, et une diminution de la pression indétrusorienne. Ces résultats sont cohérents avec une action antimuscarinique sur les voies urinaires inférieures.
Pharmacocinétique
Absorption
Dans une étude avec une solution de 14C-toltérodine chez des volontaires sains ayant reçu une dose orale de 5 mg, au moins 77% de la dose radiodétectée a été absorbée. La toltérodine à libération immédiate est rapidement absorbée et les concentrations sériques maximales (Cmax) sont généralement atteintes dans les 1 à 2 heures suivant l’administration de la dose. La Cmax et l’aire sous la courbe concentration-temps (ASC) déterminées après l’administration de la toltérodine à libération immédiate sont proportionnelles à la dose sur la plage de 1 à 4 mg.
Effet de l’alimentation
La prise d’aliments augmente la biodisponibilité de la toltérodine(augmentation moyenne de 53%), mais n’affecte pas les niveaux du métabolite 5-hydroxyméthyl chez les métaboliseurs extensifs. Cette modification ne devrait pas poser de problème de sécurité et l’ajustement de la dose n’est pas nécessaire.
Distribution
La toltérodine est fortement liée aux protéines plasmatiques, principalement à l’α1 -glycoprotéine acide. Les concentrations non liées de toltérodine sont en moyenne de 3,7 %± 0,13 % sur l’intervalle de concentration atteint dans les études cliniques. Le métabolite 5-hydroxyméthyle n’est pas fortement lié aux protéines, les concentrations de la fraction non liée étant en moyenne de 36 % ± 4,0 %. Le rapport sang/sérum de la toltérodine et du métabolite 5-hydroxyméthyle est en moyenne de 0,6 et 0,8, respectivement, ce qui indique que ces composés ne se distribuent pas de façon importante dans les érythrocytes. Le volume de distribution de la toltérodine après l’administration d’une dose intraveineuse de 1,28 mg est de 113 ± 26,7 L.
Métabolisme
La toltérodine est largement métabolisée par le foie après une prise orale. La principale voie métabolique implique l’oxydation du groupe 5-méthyle et est médiée par le cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) et conduit à la formation d’un métabolite 5-hydroxyméthyle pharmacologiquement actif. Un métabolisme plus poussé conduit à la formation des métabolites acide 5-carboxylique et acide 5-carboxylique N-désalkylé, qui représentent respectivement 51% ± 14% et29% ± 6,3% des métabolites retrouvés dans l’urine.
Variabilité du métabolisme
Un sous-ensemble (environ 7%) de la population est dépourvu deCYP2D6, l’enzyme responsable de la formation du métabolite 5-hydroxyméthylmétabolique de la toltérodine. La voie métabolique identifiée pour ces individus (« mauvais métaboliseurs ») est la désalkylation via le cytochrome P4503A4 (CYP3A4) en toltérodine N-désalkylée. Le reste de la population est appelé « métaboliseurs extensifs ». Des études pharmacocinétiques ont révélé que la toltérodine est métabolisée à une vitesse plus lente chez les métaboliseurs pauvres que chez les métaboliseurs extensifs ; il en résulte des concentrations sériques significativement plus élevées de toltérodine et des concentrations négligeables du métabolite 5-hydroxyméthyle.
Excrétion
Après administration d’une dose orale de 5 mg de solution de C-toltérodine à des volontaires sains, 77 % de la radioactivité a été récupérée dans les urines et 17 % dans les fèces en 7 jours. Moins de 1 %( < 2,5 % chez les mauvais métaboliseurs) de la dose a été récupéré sous forme de tolérodine intacte, et 5 % à 14 % ( < 1 % chez les mauvais métaboliseurs) sous forme de métabolite 5-hydroxyméthyle actif.
Un résumé des paramètres pharmacocinétiques moyens (± écart-type) de la toltérodine à libération immédiate et du métabolite 5-hydroxyméthyle chez les métaboliseurs extensifs (EM) et pauvres (PM) est fourni dans le tableau 1. Ces donnéesont été obtenues après l’administration de doses uniques et multiples de toltérodine 4 mgadministrées deux fois par jour à 16 volontaires sains de sexe masculin (8 EM, 8 PM).
Tableau 1 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques moyens (±SD) de la toltérodine et de son métabolite actif (5-hydroxyméthylmétabolite) chez des volontaires sains
| Phénotype (CYP2D6) | Toltérodine | 5-…Hydroxyméthyl Métabolite | ||||||||
| tmax (h) | Cmax*. (μg/L) | Cavg* (μg/L) | t½ (h) | CL/F (L/h) | tmax (h) | Cmax* (μg/L) | Cavg* (μg/L) | t½ (h) | ||
| Double-dose | ||||||||||
| EM | 1.6 ± 1,5 | 1,6 ± 1,2 | 0,50 ± 0,35 | 2,0 ± 0,7 | 534 ± 697 | 1,8 ± 1,4 | 1,8 ± 0,7 | 0.62 ± 0,26 | 3,1 ± 0,7 | |
| PM | 1,4 ± 0,5 | 10 ± 4,9 | 8,3 ± 4,3 | 6,5 ± 1,6 | 17 ± 7.3 | † | † | † | Dose multiple | EM | 1,2 ± 0,5 | 2,6 ± 2,8 | 0.58 ± 0,54 | 2,2 ± 0,4 | 415 ± 377 | 1,2 ± 0,5 | 2,4 ± 1,3 | 0,92 ± 0,46 | 2,9 ± 0,4 | PM | 1.9 ± 1,0 | 19 ± 7,5 | 12 ± 5,1 | 9,6 ± 1,5 | 11 ± 4.2 | † | † | † | † | Cmax = Concentration plasmatique maximale ; tmax = Temps d’apparition de la Cmax ; Cavg = Concentration plasmatique moyenne ; t½ = Demi-vie d’élimination terminale ; CL/F = Clairance orale apparente. EM = Métaboliseurs extensifs ; PM = Métaboliseurs pauvres *Le paramètre a été normalisé en fonction de la dose de 4 mg à 2 mg. †= non applicable |
Pharmacocinétique dans les populations particulières
Age
Dans les études de phase 1 à doses multiples au cours desquelles la toltérodineà libération immédiate 4 mg (2 mg bid) a été administrée, Les concentrations sériques de toltérodine et du métabolite 5-hydroxyméthyle étaient similaires chez les volontaires âgés en bonne santé (âgés de 64 à 80 ans) et les jeunes volontaires en bonne santé (âgés de moins de 40 ans). Dans une autre étude de phase 1, des volontaires âgés (de 71 à 81 ans) ont reçu de la toltérodine à libération immédiate à raison de 2 ou 4 mg (1 ou 2 mg bid). Les concentrations sériques moyennes de toltérodine et du métabolite 5-hydroxyméthyle chez ces volontaires âgés étaient respectivement d’environ 20 % et 50 % plus élevées que celles rapportées chez les jeunes volontaires sains. Cependant, aucune différence globale n’a été observée en termes de sécurité entre les patients âgés et les patients plus jeunes sur la toltérodine dans les études cliniques contrôlées de phase 3, d’une durée de 12 semaines ; par conséquent, il est recommandé de ne pas adapter la posologie de la toltérodine chez les patients âgés (voir PRÉCAUTIONS,Usage gériatrique).
Pédiatrie
La pharmacocinétique de la toltérodine n’a pas été établie chez les patients pédiatriques.
Genre
La pharmacocinétique de la toltérodine à libération immédiate et du métabolite 5-hydroxyméthyle n’est pas influencée par le sexe. Les Cmax moyennes de la toltérodine (1,6 μg/L chez les hommes contre 2,2 μg/L chez les femmes) et du métabolite 5-hydroxyméthyle actif (2,2 μg/L chez les hommes contre 2,5 μg/L chez les femmes) sont similaires chez les hommes et les femmes ayant reçu 2 mg de toltérodine à libération immédiate. Les valeurs moyennes de l’ASC de la toltérodine (6,7 μg-h/L chez les hommes contre 7,8 μg-h/L chez les femmes) et du 5-hydroxyméthylmétabolite (10 μg-h/L chez les hommes contre 11 μg-h/L chez les femmes) sont également similaires. La demi-vie d’élimination de la toltérodine chez les hommes et les femmes est de 2,4 heures, et la demi-vie du 5-hydroxyméthylmétabolite est de 3,0 heures chez les femmes et de 3,3 heures chez les hommes.
Race
Les différences pharmacocinétiques dues à la race n’ont pas été établies.
Insuffisance rénale
L’insuffisance rénale peut modifier de manière significative la dispositionde la toltérodine à libération immédiate et de ses métabolites. Dans une étude menée chez des patients dont la clairance de la créatinine était comprise entre 10 et 30 ml/min, les taux de toltérodine à libération immédiate et du métabolite 5-hydroxyméthyle étaient environ 2 à 3 fois plus élevés chez les patients atteints d’insuffisance rénale que chez les volontaires sains.Les taux d’exposition à d’autres métabolites de la toltérodine (par ex, Les niveaux d’exposition à d’autres métabolites de la toltérodine (par exemple, l’acide toltérodine, l’acide toltérodine N-désalkylé, la toltérodine N-désalkylée et la toltérodine N-désalkylée-hydroxylée) étaient significativement plus élevés (10 à 30 fois) chez les patients atteints d’insuffisance rénale que chez les volontaires sains. La posologie recommandée pour les patients dont la fonction rénale est significativement réduite est DETROL 1 mg deux fois par jour (voir PRÉCAUTIONS, Généralités et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Insuffisance hépatique
L’insuffisance hépatique peut modifier de façon significative le sort de la toltérodine à libération immédiate. Dans une étude menée chez des patients cirrhotiques,la demi-vie d’élimination de la toltérodine à libération immédiate était plus longue chez les patients cirrhotiques (moyenne, 7,8 heures) que chez des volontaires sains, jeunes et âgés (moyenne, 2 à 4 heures). La clairance de la toltérodine administrée par voie orale était sensiblement plus faible chez les patients cirrhotiques (1,0 ± 1,7 L/h/kg) que chez les volontaires sains (5,7 ± 3,8 L/h/kg). La dose recommandée pour les patients dont la fonction hépatique est significativement réduite est DETROL 1 mg deux fois par jour(voir PRÉCAUTIONS, Généralités et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Interactions médicamenteuses
Fluoxétine
La fluoxétine est un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine et un inhibiteur puissant de l’activité du CYP2D6. Dans une étude visant à évaluer l’effet de la fluoxétine sur la pharmacocinétique de la toltérodine à libération immédiate et de ses métabolites, il a été observé que la fluoxétine inhibait significativement le métabolisme de la toltérodine à libération immédiate chez les métaboliseurs extensifs,entraînant une augmentation de 4,8 fois l’ASC de la toltérodine. On a observé une diminution de 52 % de la Cmax et de 20 % de l’ASC du métabolite 5-hydroxyméthyle. Le fluoxetinethus modifie la pharmacocinétique chez les patients qui seraient autrement des métaboliseurs importants de la toltérodine à libération immédiate pour ressembler au profil pharmacocinétique des métaboliseurs faibles. La somme des concentrations sériques non liées de toltérodine à libération immédiate et du métabolite 5-hydroxyméthyle n’est que de 25 % supérieure pendant l’interaction. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire lorsque DETROL et lafluoxétine sont coadministrés.
Autres médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450
La toltérodine à libération immédiate n’entraîne pas d’interactions cliniquement significatives avec d’autres médicaments métabolisés par les principales enzymes CYP responsables du métabolisme des médicaments. Les données in vivo sur les interactions médicamenteuses montrent que la toltérodine à libération immédiate n’entraîne pas d’inhibition cliniquement significative des CYP1A2, 2D6, 2C9, 2C19 ou 3A4, comme en témoigne l’absence d’influence sur les médicaments marqueurs que sont la caféine, la débrisoquine, la S-warfarine et l’oméprazole. Les données in vitro montrent que la toltérodine à libération immédiate est un inhibiteur compétitif du CYP2D6 à des concentrations élevées (Ki 1,05 μM), tandis que la toltérodine à libération immédiate ainsi que le métabolite 5-hydroxyméthyle sont dépourvus de tout potentiel inhibiteur significatif concernant les autres isoenzymes.
Inhibiteurs deCYP3A4
L’effet d’une dose quotidienne de 200 mg de kétoconazole sur la pharmacocinétiquede la toltérodine à libération immédiate a été étudié chez 8 volontaires sains, tous mauvais métaboliseurs (voir Pharmacocinétique, Variabilité du métabolisme pour une discussion sur les mauvais métaboliseurs). En présence de kétoconazole, la Cmax et l’ASC moyennes de la toltérodine ont été multipliées par 2 et 2,5, respectivement. Sur la base de ces résultats, d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A, tels que d’autres antifongiques azolés (par exemple, l’itraconazole, le miconazole) ou des antibiotiques macrolides (par exemple, l’érythromycine, la clarithromycine), peuvent être utilisés, érythromycine, clarithromycine) ou la ciclosporine ou la vinblastine peuvent également entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de toltérodine (voirPRECAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Warfarine
Chez des volontaires sains, la coadministration de toltérodineà libération immédiate 4 mg (2 mg bid) pendant 7 jours et d’une dose unique de warfarine 25mg le jour 4 n’a eu aucun effet sur le temps de prothrombine, la suppression du facteur VII ou sur la pharmacocinétique de la warfarine.
Contraceptifs oraux
La toltérodine à libération immédiate 4 mg (2 mg bid) n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique d’un contraceptif oral (éthinylestradiol 30 μg/lévonorgestrel 150 μg) comme en témoigne le suivi de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel sur un cycle de 2 mois chez des femmes volontaires saines.
Diurétiques
La coadministration de toltérodine à libération immédiate jusqu’à 8 mg (4 mg bid) pendant un maximum de 12 semaines avec des agents diurétiques, tels que l’indapamide,l’hydrochlorothiazide, le triamtérène, le bendrofluméthiazide, le chlorothiazide,le méthylchlorothiazide ou le furosémide, n’a pas entraîné d’effets indésirables sur l’électrocardiographie (ECG).
Electrophysiologie cardiaque
L’effet de 2 mg BID et 4 mg BID de toltérodineà libération immédiate (LI) sur l’intervalle QT a été évalué dans une étude croisée à 4 voies,en double aveugle, contrôlée par placebo et par un agent actif (moxifloxacine 400 mg QD) chez des volontaires sains de sexe masculin (N=25) et féminin (N=23) âgés de 18 à 55 ans. Les sujets ont suivi des périodes séquentielles de 4 jours d’administration de moxifloxacine 400 mg QD, de toltérodine 2 mg BID, de toltérodine 4 mg BID et de placebo. La dose de 4 mg BID de toltérodine IR (deux fois la dose la plus élevée recommandée) a été choisie parce qu’elle entraîne une exposition à la toltérodine semblable à celle observée lors de l’administration simultanée de toltérodine 2 mg BID et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 chez les patients qui sont de mauvais métaboliseurs du CYP2D6 (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). L’intervalle QT a été mesuré sur une période de 12 heures après l’administration, y compris au moment du pic de concentration plasmatique (Tmax) de la toltérodine et à l’état d’équilibre (jour 4 de l’administration).
Le tableau 2 résume le changement moyen entre la ligne de base et l’état d’équilibre de l’intervalle QT corrigé (QTc) par rapport au placebo au moment des pics de concentration de toltérodine (1 heure) et de moxifloxacine (2 heures). La méthode de Fridericia (QTcF) et une méthode spécifique à la population (QTcP) ont été utilisées pour corriger l’intervalle QT en fonction de la fréquence cardiaque. Aucune méthode de correction de l’intervalle QT n’est connue pour être plus valide que les autres. L’intervalle QT a été mesuré manuellement et par machine, et les données des deux méthodes sont présentées. L’augmentation moyenne de la fréquence cardiaque associée à une dose de 4 mg/jour de toltérodine dans cette étude était de 2,0 battements/minute et de 6,3 battements/minute avec 8 mg/jour de toltérodine. La modification de la fréquence cardiaque avec lamoxifloxacine était de 0,5 battements/minute.
Tableau 2 : Variation moyenne (IC) du QTc entre le début de l’étude et l’état d’équilibre (jour 4 de l’administration) au Tmax (par rapport au placebo)
| Drug/Dose | N | QTcF (msec) (manuel) | QTcF (msec) (machine) | QTcP (msec) (manuel) | QTcP (msec) (machine) |
| Toltérodine 2 mg BID* | 48 | 5.01 (0,28, 9,74) |
1,16 (-2,99, 5,30) |
4,45 (-0,37, 9,26) |
2,00 (-1,81, 5.81) |
| Toltérodine 4 mg BID* | 48 | 11,84 (7,11, 16,58) |
5,63 (1,48, 9.77) |
10,31 (5,49, 15,12) |
8,34 (4,53, 12,15) |
| Moxifloxacine 400 mg QD† | 45 | 19.26‡ (15,49, 23,03) |
8,90 (4,77, 13,03) |
19,10‡ (15,32, 22,89) |
9,29 (5,34, 13.24) |
*At T de 1 h ; Intervalle de confiance à 95 % max †At Tmax de 2 h ; Intervalle de confiance à 90 % ‡L’effet sur l’intervalle QT avec 4 jours de dosage de moxifloxacine dans cet essai QT peut être plus important que celui généralement observé dans les essais QT d’autres médicaments. |
La raison de la différence entre la lecture par machine et la lecture manuelle de l’intervalle QT n’est pas claire.
L’effet sur l’intervalle QT des comprimés de toltérodine à libération immédiate est apparu plus important pour 8 mg/jour (deux fois la dose thérapeutique) par rapport à 4mg/jour. L’effet de la toltérodine 8 mg/jour n’était pas aussi important que celui observé après quatre jours d’administration thérapeutique du témoin actif moxifloxacine.Cependant, les intervalles de confiance se chevauchent.
L’effet de la toltérodine sur l’intervalle QT s’est avéré corrélé à la concentration plasmatique de la toltérodine. Il semblait y avoir une augmentation plus importante de l’intervalle QTc chez les métaboliseurs pauvres du CYP2D6 que chez les métaboliseurs intensifs du CYP2D6 après le traitement par la toltérodine dans cette étude.
Cette étude n’a pas été conçue pour faire des comparaisons statistiques directes entre les médicaments ou les niveaux de dose. Il n’y a pas eu d’association deTorsade de Pointes dans l’expérience internationale post-commercialisation avec DETROLou DETROL LA (voir PRÉCAUTIONS, Patients présentant un allongement congénital ou acquis de l’intervalle QT).
Études cliniques
Les comprimés DETROL ont été évalués dans le traitement de la vessie hyperactive accompagnée de symptômes d’incontinence urinaire par impériosité, d’urgence et de fréquence dans quatre études randomisées, à double insu, contrôlées par placebo, d’une durée de 12 semaines. Au total, 853 patients ont reçu DETROL 2 mg deux fois par jour et 685 patients ont reçu un placebo. La majorité des patients étaient de race blanche (95 %), de sexe féminin (78 %) et avaient un âge moyen de 60 ans (intervalle de 19 à 93 ans). Au début de l’étude, presque tous les patients percevaient qu’ils avaient des besoins impérieux et la plupart des patients avaient une fréquence accrue des mictions et une incontinence par impériosité. Cescaractéristiques étaient bien équilibrées entre les groupes de traitement pour les études.
Les critères d’efficacité de l’étude 007 (voir tableau 3)comprenaient le changement par rapport à la ligne de base pour :
- Nombre d’épisodes d’incontinence par semaine
- Nombre de miction par 24 heures (moyenne sur 7 jours)
- Volume d’urine vidée par miction (moyenne sur 2 jours)
Les critères d’efficacité des études 008, 009, et 010 (voirTableau 4) étaient identiques aux critères ci-dessus, à l’exception du fait que le nombre d’épisodes d’incontinence était par 24 heures (moyenne sur 7 jours).
Tableau 3 : Intervalles de confiance à 95 % (IC) pour la différence entre DETROL (2 mg bid) et le placebo pour la variation moyenne à la semaine 12 par rapport aux valeurs de base dans l’étude 007
| DETROL (SD) N = 514 |
Placebo (SD) N=508 |
Différence (IC 95 %) | |
| Nombre d’épisodes d’incontinence par semaine | |||
| Moyenne au départ | 23.2 | 23,3 | |
| Variation moyenne par rapport à la ligne de base | -10,6 (17) | -6,9 (15) | -3,7 (-5,7, -1.6) |
| Nombre de mictions par 24 heures | La ligne de base moyenne | 11,1 | 11.3 |
| Variation moyenne par rapport à la ligne de base | -1,7 (3,3) | -1,2 (2,9) | -0,5* (-0,9, -0.1) |
| Volume évacué par miction (mL) | La ligne de base moyenne | 137 | 136 |
| Variation moyenne par rapport à la ligne de base | 29 (47) | 14 (41) | 15* (9, 21) | SD = Écart-type. * La différence entre DETROL et le placebo était statistiquement significative. |
Tableau 4 : Intervalles de confiance (IC) à 95 % pour laDifférence entre DETROL (2 mg bid) et le placebo pour la variation moyenne à la semaine 12 par rapport aux valeurs initiales dans les études 008, 009, 010
| Étude | DETROL (SD) | Placebo (SD) | Différence (IC 95 %) | |
| Nombre d’épisodes d’incontinence par 24 heures | 008 Nombre de patients | 93 | 40 | |
| Moyenne de base | 2.9 | 3,3 | ||
| Moyenne des changements par rapport à la ligne de base | -1,3 (3,2) | -0,9 (1,5) | 0,5 (-1,3,0.3) | 009 Nombre de patients | 116 | 55 |
| Moyenne de base | 3.6 | 3,5 | ||
| Moyenne des changements par rapport à la ligne de base | -1.7 (2,5) | -1,3 (2,5) | -0,4 (-1,0,0,0,2) | 010 Nombre de patients | 90 | 50 |
| Moyenne de base | 3.7 | 3,5 | ||
| Moyenne des changements par rapport à la ligne de base | -1,6 (2,4) | -1.1 (2,1) | -0,5 (-1,1,0.1) | |
| Nombre de mictions par 24 heures | 008 Nombre de patients | 118 | 56 | |
| Moyenne de base | 11.5 | 11,7 | ||
| Moyenne des changements par rapport à la ligne de base | -2,7 (3.8) | -1,6 (3,6) | -1,2* (-2,0,-0,4) | 009 Nombre de patients | 128 | 64 |
| Moyenne de base | 11.2 | 11,3 | ||
| Moyenne des changements par rapport à la ligne de base | -2,3 (2,1) | -1,4 (2,8) | -0,9* (-1,5,-0.3) | 010 Nombre de patients | 108 | 56 | Moyenne de base | 11.6 | 11,6 |
| Moyenne des changements par rapport à la ligne de base | -1,7 (2,3) | -1,4 (2,8) | -0,38 (-1,1,0.3) | |
| Volume éliminé par miction (mL) | 008 Nombre de patients | 118 | 56 | |
| Moyenne au départ | 166 | 157 | Moyenne de changement par rapport au départ | 38 (54) | 6 (42) | 32* (18,46) |
| 009 Nombre de patients | 129 | 64 | ||
| Moyenne de base | 155 | 158 | ||
| Moyenne des changements par rapport à la ligne de base | 36 (50) | 10 (47) | 26* (14,38) | 010 Nombre de patients | 108 | 56 | Moyenne de base | 155 | 160 |
| Moyenne de changement par rapport à la ligne de base | 31 (45) | 13 (52) | 18* (4,32) | SD = écart-type. * La différence entre DETROL et le placebo était statistiquement significative. |