Les principales étapes de la cascade métastatique d’une cellule cancéreuse sont :
- Division cellulaire et croissance au sein de la tumeur primaire
- Invasion de la frontière de la tumeur primaire (membrane basale, ou BM) et du tissu entourant la tumeur par la cellule
- Intravasation du système circulatoire : la cellule pénètre dans la circulation sanguine ou les canaux lymphatiques.
- La cellule doit survivre au transit dans le nouvel environnement, jusqu’à ce qu’elle s’arrête finalement dans la microvasculature du site secondaire.
- Extravasation vers un site distant : La cellule envahit alors la BM du tissu cible.
- Prolifération de la cellule cancéreuse sur le site métastatique
- Formation d’une micrométastase à l’intérieur du site secondaire
- Colonisation progressive, formant une métastase menaçant le pronostic vital
Le potentiel de métastase d’une cellule tumorale dépend des interactions de son microenvironnement, ou « niche », avec les facteurs locaux favorisant la croissance, la survie, l’angiogenèse, l’invasion et les métastases de la cellule tumorale.Ceci est expliqué par l’hypothèse de la graine et du sol.
Dégradation de la matrice extracellulaire dans le cancerEdit
L’adhésion des cellules et de la matrice cellule-ECM, la motilité et la protéolyse localisée sont médiées principalement par les métalloprotéases matricielles (MMP). La dégradation de la matrice extracellulaire déclenche le processus de métastase. La cellule développe des structures appelées invadopodia, qui sont fortement concentrées en plusieurs protéases et possèdent un cytosquelette d’actine très dynamique.
Les mécanismes d’action des métalloprotéases dans la motilité cellulaire impliquent :
- Le clivage protéolytique des facteurs de croissance, afin qu’ils soient facilement disponibles pour les cellules qui ne sont pas en contact physique direct
- La dégradation de l’ECM est facilitée par les MMP, afin que les cellules puissent se déplacer à travers les tissus dans le stroma voisin.
- Clivage régulé des récepteurs pour moduler la signalisation migratoire
La plupart de ces processus nécessitent un équilibre délicat entre les fonctions des métalloprotéases matricielles (MMP) ou des métalloprotéases-désintégratrices (ADAM) et des inhibiteurs tissulaires naturels des métalloprotéases (TIMP). La protéolyse régulée est un mécanisme important pour le maintien de l’homéostasie. On observe une expression accrue des systèmes protéasiques dans les cellules cancéreuses, afin de les doter des outils nécessaires pour dégrader la matrice extracellulaire et libérer des facteurs de croissance ou des récepteurs transmembranaires. La MMP-2 est régulée à la hausse dans l’os, et des niveaux accrus de MMP-1 et MMP-19 sont observés dans le cerveau. Ceci, à son tour, upregule les voies de signalisation nécessaires pour fournir une augmentation de l’adhésion cellulaire, de la motilité cellulaire, de la migration cellulaire, de l’invasion, de la prolifération des cellules cancéreuses et de la survie.
Composants de la matrice extracellulaireModification
Les interactions entre la MEC et les cellules tumorales jouent un rôle critique dans chacun des événements de la cascade métastatique. Les interactions des cellules du cancer du sein avec les intégrines, la fibronectine, les laminines, les collagènes, le hyaluronane et les protéoglycanes peuvent contribuer au processus métastatique. Certaines de ces protéines sont abordées ici en relation avec les métastases du cancer du sein.
Fibrinogène-IntégrineEdit
La fibronectine est une glycoprotéine extracellulaire qui peut se lier aux intégrines et à d’autres composants de la MEC comme le collagène, la fibrine et les protéoglycanes à héparane sulfate(HSPG). Plusieurs intégrines différentes se lient à la fibronectine. Les interactions fibronectine-intégrine jouent un rôle important dans la migration, l’invasion, les métastases et la prolifération des cellules tumorales par le biais des intégrines. L’adhésion des cellules tumorales médiée par les intégrines aux protéines de l’ECM peut déclencher une transduction du signal et provoquer une régulation ascendante de l’expression des gènes, une phosphorylation accrue de la tyrosine kinase d’adhésion focale, ainsi que l’activation et la translocation nucléaire des protéines kinases activées par des agents mitogènes (MAP).
HéparanaseEdit
L’héparanase clive les chaînes d’héparine sulfate des HSPG, qui ont un réseau étendu avec plusieurs protéines sur la surface cellulaire et l’ECM. La structure de base des HSPG est constituée d’un noyau protéique auquel plusieurs chaînes linéaires d’héparine sulfate (HS) sont liées de manière covalente par O ; cela agit comme un assemblage de différentes protéines de la MEC, notamment la fibronectine, les laminines, les collagènes interstitiels, les facteurs de croissance se liant à l’héparine, les chimiokines et les lipoprotéines. Les HSPG sont des composants importants des vaisseaux sanguins. aux HS stabilise les facteurs de croissance des fibroblastes (FGF) et les facteurs de croissance endothéliaux vasculaires (VEGF) et les empêche de s’inactiver. Les chaînes d’HS fonctionnent comme des corécepteurs de faible affinité qui favorisent la dimérisation des FGF, aident à la séquestration des facteurs de croissance (GF) et provoquent l’activation des récepteurs de signalisation à tyrosine kinase, même en présence de faibles concentrations circulantes de facteurs de croissance. L’héparanase exprimée par les cellules cancéreuses participe à l’angiogenèse et à la néovascularisation en dégradant l’échafaudage polysaccharidique de la BM endothéliale, libérant ainsi les facteurs de croissance angiogéniques de la MEC.
TénascineEdit
La protéine de la MEC, la ténascine C (TNC), est régulée à la hausse dans le cancer du sein métastatique. TNC est une glycoprotéine de la matrice extracellulaire modulant l’adhésion. Elle est fortement exprimée dans le stroma tumoral et stimule la prolifération des cellules tumorales. L’hypothèse est que la TNC stimule l’invasion via la régulation à la hausse de l’expression de MMP-1 par l’activation de la voie MAPK. La MMP-1 (collagénase interstitielle) clive le collagène de type I, II, III, VII et X. Par conséquent, la surexpression de la ténascine C peut modifier de manière significative le collagène dans l’ECM et influencer la migration des cellules tumorales dans les tissus cartilagineux.
EndoglinEdit
L’endogline est une glycoprotéine homodimérique à liaison disulfure de surface cellulaire qui se lie aux intégrines et à d’autres ligands RGD et est un corécepteur du TGF-beta. Les cellules de tumeurs du sein métastatiques dans le cerveau expriment l’endogline en grande quantité. Les cellules surexprimant l’endogline développent un grand nombre d’invadopodes ; l’endogline est localisée dans ces structures. L’expression de l’endogline dans les cellules tumorales contribue aux métastases en régulant à la hausse les MMP-1 et MMP-19. La MMP-19 clive les composants de la lame basale comme le collagène de type IV, la laminine 5, le nidogène (entactine) et d’autres protéines de la MEC comme la tenascine, l’aggrécane et la fibronectine. Par conséquent, la surexpression de l’endogline modifie l’équilibre protéolytique des cellules vers une plus grande dégradation de la matrice et une augmentation des propriétés invasives du cancer du sein.
Mécanismes dans les métastases osseusesModifier
Les principaux composants de la matrice extracellulaire et les récepteurs de surface cellulaire qui aident aux métastases sont :
Signalisation par les intégrines
L’intégrine αvβ3 (une molécule d’adhésion de surface cellulaire) est importante pour l’attachement tumoral, la communication de cellule à cellule entre les cellules de la tumeur mammaire et l’environnement dans l’os, la résorption osseuse par les ostéoclastes et l’angiogenèse. L’adhésion médiée par les intégrines entre les cellules cancéreuses et les ostéoclastes dans les métastases osseuses induit la phosphorylation des kinases régulées par le signal extracellulaire (ERK1/2) dans les ostéoclastes, ce qui induit la différenciation et la survie des ostéoclastes.
Interaction cellules cancéreuses-plaquettes sanguines
Les cellules métastatiques du cancer du sein excrètent de l’acide lysophosphatidique (LPA) qui se lie à des récepteurs sur les cellules tumorales, induisant la prolifération cellulaire et la libération de cytokines(IL-6 et IL-8, puissants agents de résorption osseuse) et stimulant la résorption osseuse. Une fois que les cellules cancéreuses du sein ont quitté la tumeur primaire, elles interagissent avec le microenvironnement osseux et sécrètent des facteurs ostéolytiques capables de provoquer la formation d’ostéoclastes et la résorption osseuse. Outre les cellules tumorales du sein, les cellules stromales résidentes contribuent également à la survie de la tumeur. Des facteurs de croissance tels que le facteur de croissance épidermique (EGF), le facteur de croissance des fibroblastes (FGF) et le facteur de croissance transformant bêta (TGF-β) sont impliqués dans le développement et la progression du cancer du sein métastatique.
Métalloprotéases matricielles (MMP)
La MMP-2 est la principale métalloprotéase sécrétée par les cellules du cancer du sein ou induite dans le stroma osseux adjacent ; elle joue un rôle important dans la dégradation de la matrice extracellulaire essentielle aux métastases. Les cellules tumorales utilisent la MMP-2 sécrétée par les fibroblastes de la moelle osseuse (FMO). La MMP-2 est stockée dans une conformation inactive en association avec la surface cellulaire (ou la matrice extracellulaire) des FBM. La MMP-2 inactive présente à la surface des FBM est déplacée par les cellules cancéreuses du sein. Les cellules cancéreuses peuvent alors utiliser la protéinase pour faciliter l’invasion tissulaire, qui nécessite la dégradation du tissu conjonctif associé aux membranes basales vasculaires et au tissu conjonctif interstitiel. La MMP-2 est différente des autres MMP car son activité est modulée par des métalloprotéases appelées inhibiteur tissulaire des métalloprotéases (TIMP) et MMP de type 1 membranaire (Korhmann et at. 2009)
Mécanisme dans les métastases cérébralesModifié
Le cerveau est un organe unique pour les métastases, car les cellules mammaires-tumorales doivent passer la barrière hémato-encéphalique (BHE) pour former des micrométastases.
CD44Edit
Le CD44 (une glycoprotéine transmembranaire de surface cellulaire) est un récepteur de l’acide hyaluronique, impliqué dans l’adhésion cellulaire en se liant à des composants spécifiques de la matrice extracellulaire. Un mécanisme proposé pour la fonction de CD44 est de réguler l’adhésion des cellules cancéreuses circulantes dans le cerveau à l’endothélium du site secondaire à l’aide d’un ligand de la matrice hyaluronate ou par ses attaches cytoplasmiques aux protéines associées à l’actine de la famille merlin/ezrin/radixin/moesin.
Sialyl transférase (modifications de la glycosylation des gangliosides)Edit
La sialylation de surface cellulaire a été impliquée dans les interactions cellule-cellule, et la surexpression d’une sialyltransférase cérébrale dans les cellules de cancer du sein est un mécanisme mettant en évidence le rôle de la glycosylation de surface cellulaire dans les interactions métastatiques spécifiques à un organe. Les métastases du cancer du sein au cerveau impliquent des médiateurs de l’extravasation à travers des capillaires non fenestrés, complétés par des exhausteurs spécifiques du franchissement de la BHE et de la colonisation du cerveau.
Hypothèse de la graine et du solModifier
L’hypothèse de la « graine et du sol » stipule que des organes spécifiques hébergent les métastases d’un type de cancer en stimulant mieux leur croissance que d’autres types de cancer. Cette interaction est dynamique et réciproque, puisque les cellules cancéreuses modifient l’environnement qu’elles rencontrent. Embolie tumorale = graine et organe cible = sol.