Jerry Seinfeld est né à Brooklyn, New York, fils de Betty (Hesney) et Kalman Seinfeld. Son père était d’origine juive hongroise, tandis que les grands-parents maternels de Jerry, Salha et Selim Hosni, étaient des immigrants juifs syriens (d’Alep). Il déménage avec sa famille, dont sa sœur Carolyn, dans la banlieue de Massepequa, Long Island, à un jeune âge. Le père de Jerry, qui avait un formidable sens de l’humour, était un fabricant d’enseignes commerciales.
Jerry a fréquenté le Oswego College dans le nord de l’État de New York, mais a été transféré au Queens College de retour à New York. Il s’est intéressé à la comédie de stand-up après avoir participé brièvement à des productions universitaires. Il passe directement de l’obtention de son diplôme universitaire à un essai en soirée amateur au Catch a Rising Star de New York, en 1976.
Il continue à se produire dans les clubs locaux et les stations de montagne de Catskill jusqu’à ce que sa carrière soit relancée par une apparition dans une émission spéciale de Rodney Dangerfield sur HBO, en 1976. Sa carrière décolle après sa première apparition réussie dans The Tonight Show Starring Johnny Carson (1962), en mai 1981, à l’âge de 27 ans. Des apparitions dans et The Merv Griffin Show (1962) ont suivi. Il a également joué quatre fois le rôle de Frankie dans la sitcom Benson (1979). Après avoir été brusquement renvoyé de l’émission, il s’est juré de ne plus jamais faire de sitcom à moins d’avoir un meilleur contrôle. Cette opportunité s’est présentée lorsqu’il a été invité à créer une sitcom pour NBC en 1989 et qu’il a fait équipe avec son collègue de stand-up d’autrefois, Larry David.
La progression de « The Seinfeld Chronicles » vers le long phénomène de la série Seinfeld (1989) a été stoppée par son co-créateur et co-producteur exécutif, Larry David. Toujours célibataire, il est retourné vivre à New York dans un nouvel appartement de plusieurs millions de dollars et à plusieurs niveaux sur Central Park West, juste en bas de la rue de son petit studio de célibataire sur West 81st.