PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mécanisme d’action
Le dutastéride inhibe la conversion de la testostérone en DHT. La DHT est l’androgène principalement responsable du développement initial et de l’hypertrophie ultérieure de la prostate. La testostérone est convertie en DHT par l’enzyme 5 alpha-réductase, qui existe sous 2 isoformes, type 1 et type 2. L’isoenzyme de type 2 est principalement active dans les tissus reproducteurs, tandis que l’isoenzyme de type 1 est également responsable de la conversion de la testostérone dans la peau et le foie.
Le dutastéride est un inhibiteur compétitif et spécifique des isoenzymes 5 alpha-réductase de type 1 et de type 2, avec lesquelles il forme un complexe enzymatique stable. La dissociation de ce complexe a été évaluée dans des conditions in vitro et in vivo et est extrêmement lente. Le dutastéride ne se lie pas au récepteur des androgènes humains.
Pharmacodynamique
Effet sur la 5 alpha-dihydrotestostérone et la testostérone
L’effet maximal des doses quotidiennes de dutastéride sur la réduction de la DHT est dose-dépendant et est observé en 1 à 2 semaines. Après 1 et 2 semaines d’administration quotidienne de 0,5 mg de dutastéride, les concentrations sériques médianes de DHT ont été réduites de 85 % et 90 %, respectivement. Chez les patients atteints d’HBP traités par le dutastéride 0,5 mg/jour pendant 4 ans, la diminution médiane de la DHT sérique était de 94 % à 1 an, 93 % à 2 ans et 95 % à 3 et 4 ans. L’augmentation médiane de la testostérone sérique était de 19 % à la fois à 1 et 2 ans, de 26 % à 3 ans et de 22 % à 4 ans, mais les taux moyens et médians sont restés dans la fourchette physiologique.
Chez les patients atteints d’HBP traités par 5 mg/jour de dutastéride ou de placebo jusqu’à 12 semaines avant la résection transurétrale de la prostate, les concentrations moyennes de DHT dans le tissu prostatique étaient significativement plus faibles dans le groupe dutastéride par rapport au placebo (784 et 5 793 pg/g, respectivement, P <0,001). Les concentrations moyennes de testostérone dans le tissu prostatique étaient significativement plus élevées dans le groupe dutastéride par rapport au placebo (2 073 et 93 pg/g, respectivement, P <0,001).
Les hommes adultes présentant un déficit en 5 alpha-réductase de type 2 hérité génétiquement présentent également des taux de DHT réduits. Ces mâles présentant un déficit en 5 alpha-réductase ont une petite prostate tout au long de leur vie et ne développent pas d’HBP. A l’exception des anomalies urogénitales associées présentes à la naissance, aucune autre anomalie clinique liée au déficit en 5 alpha-réductase n’a été observée chez ces individus.
Effets sur les autres hormones
Chez des volontaires sains, 52 semaines de traitement par dutastéride 0.5 mg/jour (n = 26) n’a entraîné aucune modification cliniquement significative par rapport au placebo (n = 23) de la globuline liant les hormones sexuelles, de l’estradiol, de l’hormone lutéinisante, de l’hormone folliculo-stimulante, de la thyroxine (T4 libre) et de la déhydroépiandrostérone. Des augmentations moyennes statistiquement significatives, ajustées à la ligne de base, par rapport au placebo, ont été observées pour la testostérone totale à 8 semaines (97,1 ng/dL, P <0,003) et l’hormone thyréostimulante à 52 semaines (0,4 mcIU/mL, P <0,05). Les changements médians en pourcentage par rapport à la ligne de base dans le groupe dutastéride étaient de 17,9 % pour la testostérone à 8 semaines et de 12,4 % pour l’hormone thyréostimulante à 52 semaines. Après l’arrêt du dutastéride pendant 24 semaines, les taux moyens de testostérone et de thyréostimuline sont revenus aux valeurs initiales dans le groupe de sujets dont les données étaient disponibles lors de la visite. Chez les sujets atteints d’HBP traités par le dutastéride dans le cadre d’un vaste essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, on a observé une augmentation médiane en pourcentage de l’hormone lutéinisante de 12 % à 6 mois et de 19 % à la fois à 12 et 24 mois.
Autres effets
Le panel de lipides plasmatiques et la densité minérale osseuse ont été évalués après 52 semaines de traitement par le dutastéride 0,5 mg une fois par jour chez des volontaires sains. Il n’y a pas eu de changement dans la densité minérale osseuse mesurée par absorptiométrie à rayons X à double énergie par rapport au placebo ou à la ligne de base. De plus, le profil lipidique plasmatique (c’est-à-dire le cholestérol total, les lipoprotéines de basse densité, les lipoprotéines de haute densité, les triglycérides) n’a pas été affecté par le dutastéride. Aucune modification cliniquement significative des réponses hormonales surrénaliennes à la stimulation de l’hormone adrénocorticotrope (ACTH) n’a été observée dans une population de sous-ensembles (n = 13) de l’essai sur volontaires sains d’une durée d’un an.
Pharmacocinétique
Absorption
Après administration d’une dose unique de 0,5 mg d’une capsule de gélatine molle, le temps d’obtention des concentrations sériques maximales (Tmax) de dutastéride survient dans les 2 à 3 heures. La biodisponibilité absolue chez 5 sujets sains est d’environ 60 % (intervalle : 40 % à 94 %). Lorsque le médicament est administré avec de la nourriture, les concentrations sériques maximales ont été réduites de 10 à 15 %. Cette réduction n’a pas de signification clinique.
Distribution
Les données pharmacocinétiques après administration de doses orales uniques et répétées montrent que le dutastéride a un grand volume de distribution (300 à 500 L). Le dutastéride est fortement lié à l’albumine plasmatique (99,0 %) et à l’alpha-1 glycoprotéine acide (96,6 %).
Dans un essai portant sur des sujets sains (n = 26) recevant du dutastéride à raison de 0,5 mg/jour pendant 12 mois, les concentrations de dutastéride dans le sperme étaient en moyenne de 3,4 ng/ml (intervalle : 0,4 à 14 ng/ml) à 12 mois et, comme dans le sérum, ont atteint des concentrations stables à 6 mois. En moyenne, à 12 mois, 11,5 % des concentrations sériques de dutastéride se sont réparties dans le sperme.
Métabolisme et élimination
Le dutastéride est largement métabolisé chez l’homme. Des études in vitro ont montré que le dutastéride est métabolisé par les isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5. Ces deux isoenzymes ont produit les métabolites 4′-hydroxydutastéride, 6-hydroxydutastéride et 6,4′-dihydroxydutastéride. En outre, le métabolite 15-hydroxydutastéride a été formé par le CYP3A4. Le dutastéride n’est pas métabolisé in vitro par les isoenzymes du cytochrome P450 humain CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP2E1. Dans le sérum humain, après l’administration de la dose jusqu’à l’état d’équilibre, le dutastéride inchangé, 3 métabolites majeurs (4′-hydroxydutastéride, 1,2-dihydrodutastéride et 6-hydroxydutastéride) et 2 métabolites mineurs (6,4′-dihydroxydutastéride et 15-hydroxydutastéride), évalués par réponse spectrométrique de masse, ont été détectés. La stéréochimie absolue des additions hydroxyle en positions 6 et 15 n’est pas connue. In vitro, les métabolites 4′-hydroxydutastéride et 1,2-dihydrodutastéride sont beaucoup moins puissants que le dutastéride contre les deux isoformes de la 5 alpha-réductase humaine. L’activité du 6β-hydroxydutastéride est comparable à celle du dutastéride.
Le dutastéride et ses métabolites ont été excrétés principalement dans les fèces. En pourcentage de la dose, il y avait environ 5% de dutastéride inchangé (~1% à ~15%) et 40% sous forme de métabolites liés au dutastéride (~2% à ~90%). Seules des traces de dutastéride inchangé ont été retrouvées dans l’urine (<1%). Par conséquent, en moyenne, la dose non comptabilisée était d’environ 55 % (intervalle : 5 % à 97 %).
La demi-vie d’élimination terminale du dutastéride est d’environ 5 semaines à l’état d’équilibre. La concentration sérique moyenne de dutastéride à l’état d’équilibre était de 40 ng/mL après l’administration de 0,5 mg/jour pendant 1 an. Après une prise quotidienne, les concentrations sériques de dutastéride atteignent 65 % de la concentration à l’état d’équilibre après 1 mois et environ 90 % après 3 mois. En raison de la longue demi-vie du dutastéride, les concentrations sériques restent détectables (supérieures à 0,1 ng/ml) jusqu’à 4 à 6 mois après l’arrêt du traitement.
Populations spécifiques
Pédiatrie
La pharmacocinétique du dutastéride n’a pas été étudiée chez les sujets de moins de 18 ans.
Patients âgés
Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les personnes âgées. La pharmacocinétique et la pharmacodynamique du dutastéride ont été évaluées chez 36 sujets masculins sains âgés de 24 à 87 ans après l’administration d’une dose unique de 5 mg de dutastéride. Dans cet essai à dose unique, la demi-vie du dutastéride a augmenté avec l’âge (environ 170 heures chez les hommes âgés de 20 à 49 ans, environ 260 heures chez les hommes âgés de 50 à 69 ans et environ 300 heures chez les hommes âgés de plus de 70 ans). Sur les 2 167 hommes traités par le dutastéride dans les 3 essais pivots, 60 % étaient âgés de 65 ans et plus et 15 % étaient âgés de 75 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d’efficacité n’a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes.
Patients masculins et féminins
AVODART est contre-indiqué pendant la grossesse et n’est pas indiqué chez la femme . La pharmacocinétique du dutastéride chez les femmes n’a pas été étudiée.
Groupes raciaux et ethniques
L’effet de la race sur la pharmacocinétique du dutastéride n’a pas été étudié.
Patients atteints d’insuffisance rénale
L’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du dutastéride n’a pas été étudié. Cependant, moins de 0,1 % d’une dose de 0,5 mg de dutastéride à l’état d’équilibre est retrouvé dans l’urine humaine, de sorte qu’aucun ajustement de la posologie n’est prévu pour les patients souffrant d’insuffisance rénale.
Patients atteints d’insuffisance hépatique
L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du dutastéride n’a pas été étudié. Le dutastéride étant largement métabolisé, l’exposition pourrait être plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.
Etudes d’interactions médicamenteuses
Inhibiteurs du cytochrome P450
Aucun essai clinique d’interaction médicamenteuse n’a été réalisé pour évaluer l’impact des inhibiteurs de l’enzyme CYP3A sur la pharmacocinétique du dutastéride. Cependant, sur la base de données in vitro, les concentrations sanguines de dutastéride peuvent augmenter en présence d’inhibiteurs du CYP3A4/5 tels que le ritonavir, le kétoconazole, le vérapamil, le diltiazem, la cimétidine, la troleandomycine et la ciprofloxacine.
Le dutastéride n’inhibe pas le métabolisme in vitro des substrats modèles des principales isoenzymes du cytochrome P450 humain (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) à une concentration de 1 000 ng/ml, 25 fois supérieure aux concentrations sériques à l’état d’équilibre chez l’homme.
Antagonistes alpha-adrénergiques
Dans un essai croisé en une seule séquence chez des volontaires sains, l’administration de tamsulosine ou de térazosine en association avec AVODART n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique à l’état d’équilibre de l’un ou l’autre des antagonistes alpha-adrénergiques. Bien que l’effet de l’administration de la tamsulosine ou de la térazosine sur les paramètres pharmacocinétiques du dutastéride n’ait pas été évalué, le pourcentage de changement des concentrations de DHT était similaire pour AVODART seul par rapport au traitement combiné.
Antagonistes des canaux calciques
Dans une analyse pharmacocinétique de population, une diminution de la clairance du dutastéride a été notée en cas de coadministration avec les inhibiteurs du CYP3A4, le vérapamil (-37%, n = 6) et le diltiazem (-44%, n = 5). En revanche, aucune diminution de la clairance n’a été observée lorsque l’amlodipine, un autre antagoniste des canaux calciques qui n’est pas un inhibiteur du CYP3A4, était coadministré avec le dutastéride (+7%, n = 4).
La diminution de la clairance et l’augmentation subséquente de l’exposition au dutastéride en présence de vérapamil et de diltiazem ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Aucun ajustement de la dose n’est recommandé.
Cholestyramine
L’administration d’une dose unique de 5 mg d’AVODART suivie 1 heure plus tard de 12 g de cholestyramine n’a pas affecté la biodisponibilité relative du dutastéride chez 12 volontaires normaux.
Digoxine
Dans un essai portant sur 20 volontaires sains, AVODART n’a pas modifié la pharmacocinétique de la digoxine à l’état d’équilibre lorsqu’il a été administré de façon concomitante à une dose de 0,5 mg/jour pendant 3 semaines.
Warfarine
Dans un essai portant sur 23 volontaires sains, 3 semaines de traitement par AVODART 0.5 mg/jour n’a pas modifié la pharmacocinétique à l’état d’équilibre des isomères S ou R de la warfarine ni l’effet de la warfarine sur le temps de prothrombine lorsqu’elle est administrée avec la warfarine.
Autres traitements concomitants
Bien que des essais d’interaction spécifiques n’aient pas été réalisés avec d’autres composés, environ 90 % des sujets des 3 essais d’innocuité et d’efficacité randomisés, en double aveugle et contrôlés par placebo recevant AVODART prenaient d’autres médicaments de façon concomitante. Aucune interaction indésirable cliniquement significative n’a pu être attribuée à l’association d’AVODART et d’un traitement concomitant lorsque AVODART était coadministré avec des anti-hyperlipidémiques, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), des bêta-bloquants, des inhibiteurs calciques, des corticostéroïdes, des diurétiques, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type V et des antibiotiques de la famille des quinolones.
Toxicologie et/ou pharmacologie animale
Etudes de toxicologie du système nerveux central
Chez les rats et les chiens, l’administration orale répétée de dutastéride a entraîné chez certains animaux des signes de toxicité non spécifique, réversible, à médiation centrale, sans modification histopathologique associée, à des expositions 425-et 315 fois supérieures à l’exposition clinique attendue (du médicament mère), respectivement.
Absorption cutanée chez le lapin
Dans une étude de pharmacocinétique cutanée chez le lapin, l’absorption cutanée du dutastéride dans CAPMUL (oléate de glycéryle) chez le lapin a entraîné des concentrations sériques de 2,7 à 40,5 mcg/h/mL pour des doses de 1 à 20 mg/mL, respectivement, soit 56% à 100% du dutastéride administré à absorber dans des conditions d’occlusion et de prolongation. Les capsules de gélatine molle AVODART administrées par voie orale contiennent 0,5 mg de dutastéride dissous dans un mélange de mono-di-glycérides d’acide caprylique/caprique et d’hydroxytoluène butylé. Le dutastéride dans l’eau a été absorbé de façon minimale chez les lapins (2 000 mg/kg).
Etudes cliniques
Monothérapie
AVODART 0,5 mg/jour (n = 2 167) ou placebo (n = 2 158) a été évalué chez des sujets masculins atteints d’HBP dans trois essais multicentriques de 2 ans, contrôlés par placebo, en double aveugle, chacun avec des extensions ouvertes de 2 ans (n = 2 340). Plus de 90 % de la population de l’essai était blanche. Les sujets étaient âgés d’au moins 50 ans avec un PSA sérique ≥1,5 ng/mL et <10 ng/mL et une HBP diagnostiquée par les antécédents médicaux et l’examen physique, notamment une hypertrophie de la prostate (≥30 cc) et des symptômes d’HBP modérés à sévères selon l’index des symptômes de l’American Urological Association (AUA-SI). La plupart des 4 325 sujets répartis au hasard pour recevoir soit le dutastéride soit le placebo ont terminé les 2 ans de traitement en double aveugle (70 % et 67 %, respectivement). La plupart des 2 340 sujets des extensions de l’essai ont terminé 2 années supplémentaires de traitement en ouvert (71%).
Effet sur les scores de symptômes
Les symptômes ont été quantifiés à l’aide de l’AUA-SI, un questionnaire qui évalue les symptômes urinaires (vidange incomplète, fréquence, intermittence, urgence, jet faible, effort et nycturie) en les notant sur une échelle de 0 à 5 pour un score total possible de 35, les scores numériques totaux de symptômes les plus élevés représentant une plus grande sévérité des symptômes. Le score de base de l’AUA-SI dans les 3 essais était d’environ 17 unités dans les deux groupes de traitement.
Les sujets recevant le dutastéride ont obtenu une amélioration statistiquement significative des symptômes par rapport au placebo au mois 3 dans un essai et au mois 12 dans les 2 autres essais pivots. Au 12e mois, la diminution moyenne par rapport au début de l’étude des scores totaux de symptômes AUA-SI dans les 3 essais regroupés était de -3,3 unités pour le dutastéride et de -2,0 unités pour le placebo, avec une différence moyenne entre les 2 groupes de traitement de -1,3 (fourchette : -1,1 à -1,5 unités dans chacun des 3 essais, P <0,001) et était constante dans les 3 essais. Au mois 24, la diminution moyenne par rapport à la ligne de base était de -3,8 unités pour le dutastéride et de -1,7 unités pour le placebo, avec une différence moyenne de -2,1 (plage : -1,9 à -2,2 unités dans chacun des 3 essais, P <0,001). Voir la figure 1. L’amélioration des symptômes de l’HBP observée au cours des 2 premières années de traitement en double aveugle a été maintenue tout au long de 2 années supplémentaires d’essais de prolongation en ouvert.
Ces essais ont été conçus de manière prospective pour évaluer les effets sur les symptômes en fonction du volume de la prostate au départ. Chez les hommes ayant des volumes de prostate ≥40 cc, la diminution moyenne était de -3,8 unités pour le dutastéride et de -1,6 unités pour le placebo, avec une différence moyenne entre les 2 groupes de traitement de -2,2 au mois 24. Chez les hommes ayant des volumes de prostate <40 cc, la diminution moyenne était de -3,7 unités pour le dutastéride et de -2,2 unités pour le placebo, avec une différence moyenne entre les 2 groupes de traitement de -1,5 au mois 24.
Figure 1 : Changement du score AUA-SIa par rapport à la ligne de base (essais randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo, regroupés)
Un score AUA-SI varie de 0 à 35.
Effet sur la rétention urinaire aiguë et la nécessité d’une intervention chirurgicale liée à l’HBP
L’efficacité a également été évaluée après 2 ans de traitement par l’incidence des RAU nécessitant un cathétérisme et une intervention chirurgicale urologique liée à l’HBP. Par rapport au placebo, AVODART a été associé à une incidence statistiquement significative de RAU (1,8% pour AVODART contre 4,2% pour le placebo, P <0.001 ; réduction de 57 % du risque, ) et d’une incidence statistiquement significative de chirurgie (2,2 % pour AVODART contre 4,1 % pour le placebo, P <0,001 ; réduction de 48 % du risque, ). Voir les figures 2 et 3.
Figure 2 : Pourcentage de sujets développant une rétention urinaire aiguë sur une période de 24 mois (essais randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo regroupés)
Figure 3 : Pourcentage de sujets ayant subi une intervention chirurgicale pour une hyperplasie prostatique bénigne sur une période de 24 mois (essais randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo regroupés)
Effet sur le volume de la prostate
Un volume de la prostate d’au moins 30 cc mesuré par échographie transrectale était requis pour l’entrée dans l’essai. Le volume moyen de la prostate à l’entrée dans l’essai était d’environ 54 cc.
Des différences statistiquement significatives (AVODART par rapport au placebo) ont été notées lors de la mesure la plus précoce du volume de la prostate après le traitement dans chaque essai (mois 1, mois 3 ou mois 6) et se sont poursuivies jusqu’au mois 24. Au 12e mois, la variation moyenne en pourcentage du volume de la prostate dans l’ensemble des 3 essais regroupés était de -24,7 % pour le dutastéride et de -3,4 % pour le placebo ; la différence moyenne (dutastéride moins placebo) était de -21,3 % (intervalle : -21,0 % à -21,6 % dans chacun des 3 essais, P <0,001). Au mois 24, le pourcentage moyen de changement du volume de la prostate dans les 3 essais regroupés était de -26,7 % pour le dutastéride et de -2,2 % pour le placebo avec une différence moyenne de -24,5 % (intervalle : -24,0 % à -25,1 % dans chacun des 3 essais, P <0,001). Voir la figure 4. La réduction du volume de la prostate observée au cours des 2 premières années de traitement en double aveugle a été maintenue tout au long de 2 années supplémentaires d’essais d’extension en ouvert.
Figure 4 : Changement du volume de la prostate en pourcentage par rapport à la ligne de base (essais randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo regroupés)
Effet sur le débit urinaire maximal
Un débit urinaire maximal moyen (Qmax) de ≤15 mL/sec était requis pour participer à l’essai. Le Qmax était d’environ 10 mL/sec au départ dans les 3 essais pivots.
Les différences entre les 2 groupes étaient statistiquement significatives par rapport au départ au mois 3 dans les 3 essais et se sont maintenues jusqu’au mois 12. Au mois 12, l’augmentation moyenne du Qmax dans l’ensemble des 3 essais regroupés était de 1,6 ml/sec pour AVODART et de 0,7 ml/sec pour le placebo ; la différence moyenne (dutastéride moins placebo) était de 0,8 ml/sec (intervalle : 0,7 à 1,0 mL/sec dans chacun des 3 essais, P <0,001). Au mois 24, l’augmentation moyenne du Qmax était de 1,8 ml/sec pour le dutastéride et de 0,7 ml/sec pour le placebo, avec une différence moyenne de 1,1 ml/sec (intervalle : 1,0 à 1,2 mL/sec dans chacun des 3 essais, P <0,001). Voir la figure 5. L’augmentation du débit urinaire maximal observée au cours des 2 premières années de traitement en double aveugle a été maintenue tout au long de 2 années supplémentaires d’essais d’extension en ouvert.
Figure 5 : Changement de Qmax par rapport à la ligne de base (essais randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo regroupés)
Summary Of Clinical Trials
Les données de 3 grands essais d’efficacité bien contrôlés démontrent que le traitement par AVODART (0.5 mg une fois par jour) réduit le risque de RAU et d’intervention chirurgicale liée à l’HBP par rapport au placebo, améliore les symptômes liés à l’HBP, diminue le volume de la prostate et augmente les débits urinaires maximaux. Ces données suggèrent qu’AVODART arrête le processus pathologique de l’HBP chez les hommes présentant une hypertrophie de la prostate.
Combinaison avec un traitement alpha-bloquant (CombAT)
L’efficacité du traitement combiné (AVODART 0.5 mg/jour plus tamsulosine 0,4 mg/jour, n = 1 610) a été comparée à celle d’AVODART seul (n = 1 623) ou de la tamsulosine seule (n = 1 611) dans un essai multicentrique de 4 ans, randomisé en double aveugle. Les critères d’admission à l’essai étaient semblables à ceux des essais d’efficacité en monothérapie à double insu et contrôlés par placebo décrits à la section 14.1. Quatre-vingt-huit pour cent (88 %) de la population inscrite à l’essai était blanche. Environ 52 % des sujets avaient déjà été exposés à un traitement par un inhibiteur de la 5 alpha-réductase ou un antagoniste alpha-adrénergique. Sur les 4 844 sujets répartis au hasard pour recevoir le traitement, 69% des sujets du groupe combiné, 67% du groupe recevant AVODART et 61% du groupe tamsulosine ont terminé les 4 années de traitement en double aveugle.
Effet sur le score des symptômes
Les symptômes ont été quantifiés à l’aide des 7 premières questions du score international des symptômes de la prostate (IPSS) (identique à l’AUA-SI). Le score de départ était d’environ 16,4 unités pour chaque groupe de traitement. Le traitement combiné s’est avéré statistiquement supérieur à chacun des traitements en monothérapie pour ce qui est de la diminution du score des symptômes au 24e mois, le point de repère primaire pour ce critère d’évaluation. Au mois 24, les changements moyens par rapport à la ligne de base (±SD) dans les scores totaux de symptômes IPSS étaient de -6,2 (±7,14) pour l’association, -4,9 (±6,81) pour AVODART, et -4,3 (±7.01) pour la tamsulosine, avec une différence moyenne entre l’association et AVODART de -1,3 unités (P <0,001 ; ), et entre l’association et la tamsulosine de -1,8 unités (P <0,001 ; ). Une différence significative a été observée au 9e mois et s’est poursuivie jusqu’au 48e mois. Au 48e mois, les changements moyens par rapport aux valeurs initiales (±SD) du score total des symptômes IPSS étaient de -6,3 (±7,40) pour l’association, de -5,3 (±7,14) pour AVODART et de -3,8 (±7.74) pour la tamsulosine, avec une différence moyenne entre l’association et AVODART de -0,96 unité (P <0,001 ; ), et entre l’association et la tamsulosine de -2,5 unités (P <0,001 ; ). Voir la figure 6.
Figure 6 : Changement du score international des symptômes de la prostate par rapport à la ligne de base sur une période de 48 mois (essai randomisé, en double aveugle, en groupes parallèles )
Effet sur la rétention urinaire aiguë ou la nécessité d’une chirurgie liée à l’HBP
Après 4 ans de traitement, le traitement combiné par AVODART et tamsulosine n’a pas apporté de bénéfice par rapport à la monothérapie par AVODART pour réduire l’incidence de la rétention urinaire aiguë ou de la chirurgie liée à l’HBP.
Effet sur le débit urinaire maximal
Le Qmax de départ était d’environ 10,7 ml/sec pour chaque groupe de traitement. Le traitement combiné était statistiquement supérieur à chacun des traitements en monothérapie dans l’augmentation du Qmax au 24e mois, le point de temps primaire pour ce critère d’évaluation. Au mois 24, les augmentations moyennes du Qmax par rapport à la ligne de base (±SD) étaient de 2,4 (±5,26) mL/sec pour l’association, de 1,9 (±5,10) mL/sec pour AVODART et de 0,9 (±4.57) mL/sec pour la tamsulosine, avec une différence moyenne entre l’association et AVODART de 0,5 mL/sec (P = 0,003 ; ), et entre l’association et la tamsulosine de 1,5 mL/sec (P <0,001 ; ). Cette différence a été observée au mois 6 et s’est maintenue jusqu’au mois 24. Voir la figure 7.
L’amélioration supplémentaire du Qmax du traitement combiné par rapport à la monothérapie par AVODART n’était plus statistiquement significative au mois 48.
Figure 7 : Changement du Qmax par rapport à la ligne de base sur une période de 24 mois (essai randomisé, en double aveugle, en groupes parallèles )
Effet sur le volume de la prostate
Le volume moyen de la prostate au début de l’essai était d’environ 55 cc. Au 24e mois, le point temporel primaire pour ce critère d’évaluation, les pourcentages moyens de changement par rapport aux valeurs initiales (±SD) du volume de la prostate étaient de -26,9 % (±22,57) pour le traitement combiné, de -28,0 % (±24,88) pour AVODART et de 0 % (±31.14) pour la tamsulosine, avec une différence moyenne entre l’association et AVODART de 1,1% (P = NS ; ), et entre l’association et la tamsulosine de -26,9% (P <0,001 ; ). Des changements similaires ont été observés au 48e mois : -27,3 % (±24,91) pour le traitement combiné, -28,0 % (±25,74) pour AVODART et +4,6 % (±35,45) pour la tamsulosine.