Frühes Fortschreiten der Erkrankung sagt kürzeres Überleben bei MALT-Lymphom-Patienten mit systemischer Behandlung voraus

Abstract

Frühes Fortschreiten der Erkrankung (Progression of Disease, POD) innerhalb von zwei Jahren nach der Diagnose ist mit einem schlechten Gesamtüberleben (OS) bei follikulären Lymphomen verbunden, aber seine prognostische Rolle ist weniger klar bei extranodalen Marginalzonen-B-Zell-Lymphom (EMZL). Wir versuchten, prognostische Faktoren zu identifizieren, die mit frühen POD und zu bestimmen, ob mit schlechteren OS verbunden ist. Wir analysierten den Einfluss des frühen POD im Datensatz der klinischen Studie IELSG19 (Trainingssatz von 401 Patienten, die zufällig Chlorambucil oder Rituximab oder Chlorambucil plus Rituximab zugewiesen wurden). Die Reproduzierbarkeit wurde in einem Validierungsset von 287 Patienten untersucht, die eine systemische Behandlung erhielten. In beiden Sets schlossen wir die Patienten aus der Analyse aus, die innerhalb von 24 Monaten nach Behandlungsbeginn ohne Progression verstarben oder ohne vorherige Progression zur Nachbeobachtung verloren waren. Das OS wurde bei Patienten mit frühem POD ab Progression und bei denen ohne POD (Referenzgruppe) ab 24 Monaten nach Behandlungsbeginn berechnet. Ein früher POD wurde bei 69 der 384 (18 %) auswertbaren Patienten der IELSG19-Studie beobachtet. Bei Patienten mit Hochrisiko-MALT-IPI war die Wahrscheinlichkeit eines frühen POD höher (p=0,006). Die 10-Jahres-OS-Rate betrug 64 % in der Gruppe mit frühem POD und 85 % in der Referenzgruppe (HR= 2,42, 95%CI, 1,35-4,34; log-rank P=0,002). Diese prognostische Auswirkung wurde in der Validierungsgruppe bestätigt, in der eine frühe POD bei 64 von 224 (29%) auswertbaren Patienten beobachtet wurde, mit einer 10-Jahres-OS-Rate von 48% in der frühen POD-Gruppe und 71% in der Referenzgruppe (HR= 2,15, 95%CI, 1,19-3,90; log-rank P=0,009). Bei Patienten mit EMZL, die eine systemische Front-Line-Behandlung erhalten haben, ist der frühe POD mit einem schlechteren Überleben assoziiert und könnte einen nützlichen Endpunkt in zukünftigen prospektiven klinischen Studien darstellen.

Einführung

Marginalzonen-Lymphome (MZL) umfassen drei separate Krankheitsentitäten, die individuelle epidemiologische, molekulare und klinische Merkmale aufweisen. Das extranodale Marginalzonen-Lymphom (EMZL), auch bekannt als MALT-Lymphom (mucosa-associated lymphoid tissue), ist der häufigste MZL-Subtyp und macht etwa 50 bis 70 % der MZL und 5 bis 8 % aller B-Zell-Lymphome aus.1-3 EMZL können praktisch jedes Gewebe befallen, am häufigsten sind jedoch Organe betroffen, in denen normalerweise keine Lymphozyten vorkommen. Dort entstehen sie aus lymphoiden Populationen, die mit chronischen Entzündungsprozessen entweder infektiösen oder autoimmunen Ursprungs assoziiert sind.4 Die klinische Präsentation ist sehr heterogen und EMZL-Patienten werden mit einer Vielzahl von Behandlungen behandelt. Der natürliche Verlauf ist in der Regel indolent, insbesondere bei Patienten mit Magenlymphomen, und eine aggressive Therapie ist nur selten erforderlich.1,3,5 Die Ergebnisse können sich jedoch je nach betroffenem Organ unterscheiden.2,6 Wir haben kürzlich ein prognostisches Modell, den MALT-Lymphoma International Prognostic Index (MALT-IPI), vorgeschlagen, das auf Alter, Krankheitsstadium und Laktatdehydrogenase (LDH)-Konzentration bei der Diagnose basiert. Der MALT-IPI diskriminierte zwischen Patienten mit unterschiedlichem progressionsfreiem Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) und behielt seinen prognostischen Nutzen sowohl bei gastrischen als auch bei nicht-gastrischen MALT-Lymphomen.7 In diesem Zusammenhang kann die Identifizierung der Minderheit von Patienten mit kürzerem Überleben wichtig werden, insbesondere im Hinblick auf die personalisierte Medizin, und könnte die Grundlage für die Anpassung von therapeutischen Ansätzen bilden.

Beim follikulären Lymphom wurde berichtet, dass ein frühes Fortschreiten der Erkrankung (POD), d. h. innerhalb von 24 Monaten nach der Diagnose, mit schlechten Ergebnissen assoziiert ist.8 Derzeit ist die klinische Bedeutung des frühen POD beim EMZL ungewiss, und der Einfluss des frühen POD auf das spätere Überleben wurde noch nicht richtig erforscht.

Die vorliegende Studie hatte zum Ziel zu verstehen, ob die Zeit bis zur Progression nach der systemischen Erstlinientherapie ein Faktor sein kann, der die Überlebensergebnisse beim EMZL beeinflusst. Wir analysierten Daten aus der klinischen Studie International Extranodal Lymphoma Study Group 19 (IELSG-19), um festzustellen, ob ein früher POD prädiktiv für ein schlechteres OS bei dieser Erkrankung ist, und validierten dann unsere Ergebnisse in einer unabhängigen Kohorte.

Tabelle 1.Die Charakteristika der Patienten in den Validierungs- und Testgruppen.

Methoden

Patienten

Details zur randomisierten Phase-III-Studie IELSG-19 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT 00210353) wurden an anderer Stelle veröffentlicht.6,9 Alle Patienten gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab und die Studie wurde vom Institutional Review Board oder der Ethikkommission jeder beteiligten Institution genehmigt. In dieser Studie wurde Chlorambucil allein mit Rituximab allein und mit der Kombination von Rituximab und Chlorambucil als Erstlinientherapie bei EMZL-Patienten verglichen, wobei das ereignisfreie Überleben der primäre Endpunkt war.6

Eine frühe POD wurde wie in der follikulären Lymphom-Studie von Casulo et al.8 definiert. Die in die IELSG-19-Studie aufgenommenen Patienten wurden in zwei Gruppen eingeteilt: eine Gruppe, die aus Patienten mit frühem POD, d.h. Progression innerhalb von 24 Monaten nach Beginn der Erstlinienbehandlung, bestand, und eine Referenzgruppe, die aus Patienten ohne frühen POD bestand. Eine unabhängige Validierungsgruppe, die nur Patienten umfasste, die eine systemische Erstlinienbehandlung (Chemotherapie, Immuntherapie oder beides) erhielten, wurde aus der Validierungskohorte der MALT-IPI-Studie abgeleitet, die Patienten aus verschiedenen Quellen umfasste (die Datenbanken der multizentrischen IELSG-1-Studie und einer retrospektiven Erhebung, die am Onkologischen Institut der Südschweiz und an der Hämatologischen Abteilung der Universität Ost-Piemont in Novara, Italien, durchgeführt wurde, sowie eine Kohorte von Patienten, die an der Medizinischen Universität Wien, Österreich, diagnostiziert wurden), deren Details auch an anderer Stelle veröffentlicht wurden.7

Statistische Methoden

Die primäre Analyse des OS vor risikobestimmenden Ereignissen wurde sowohl in der Test- als auch in der Validierungsgruppe durchgeführt, wobei die Beobachtung für die Gruppe mit frühem POD ab dem Zeitpunkt des Auftretens der Progression und für die Referenzgruppe ab 24 Monaten nach Beginn der Erstlinientherapie begann.

Die statistische Analyse wurde mit dem Softwarepaket Stata/SE 11.0 (StataCorpLP, College Station, TX, USA) durchgeführt. Die mediane Nachbeobachtungszeit wurde als mediane Zeit bis zur Zensierung oder zum Tod mit der umgekehrten Kaplan-Meier-Methode berechnet.10 Überlebenswahrscheinlichkeiten wurden mit Hilfe von Lebenstabellen berechnet und Überlebenskurven mit der Methode von Kaplan-Meier geschätzt; Unterschiede zwischen Patientengruppen wurden mit dem Log-Rank-Test ausgewertet.11 Binomial exakte 95%-Konfidenzintervalle (95%-KI) wurden für Proportionen berechnet

. Für den Vergleich von Proportionen wurde der c2-Test oder der exakte Fisher-Test verwendet. Hazard Ratios (HR) und ihre 95%-Konfidenzintervalle (95%-KI) wurden mit einem Cox-Proportional-Hazard-Modell geschätzt. Die multivariable Analyse der klinischen prognostischen Faktoren (einschließlich der internationalen prognostischen Scores, IPI12 und MALT-IPI7) für das OS wurde mittels Cox-Regression13 mit schrittweiser Rückwärtsselektion durchgeführt. Um Faktoren zu identifizieren, die mit frühem POD assoziiert sind, wurde ebenfalls eine logistische Regression mit rückwärts gerichteter schrittweiser Selektion durchgeführt. P-Werte <0,05 (zweiseitiger Test) wurden als statistisch signifikant angesehen.

Ergebnisse

Testset

Die analysierte Population bestand aus 401 Patienten, die in die IELSG-19-Studie aufgenommen wurden, 131 mit Chlorambucil, 132 mit Chlorambucil und Rituximab und 138 mit Rituximab behandelt; ihre wichtigsten klinischen Merkmale sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die geschätzten Risikokurven zeigten, dass das höchste Risiko einer Progression innerhalb der ersten 24 Monate nach der Diagnose auftrat (Abbildung 1A). Von diesen 401 Patienten hatten 69 (17 %) einen frühen POD, d. h. ein Rezidiv innerhalb von 24 Monaten nach Behandlungsbeginn. Von den restlichen 332 Patienten hatten 315 (79 %) keinen Rückfall oder Tod während der ersten 24 Monate und bilden die Referenzgruppe. Bei 64 (20 %) Patienten der Referenzgruppe wurden später Rückfälle beobachtet. Neun Patienten gingen zur Nachbeobachtung verloren und acht Patienten starben ohne POD innerhalb von 24 Monaten nach Behandlungsbeginn (Abbildung 2, linkes Feld).

Das mediane Alter der 69 Patienten mit frühem POD betrug 62 Jahre (Bereich: 31 bis 81 Jahre), 32 (46 %) Patienten waren männlich und 26 Patienten (38 %) hatten eine primäre Magenlokalisation (Tabelle 2).

Eine frühe POD war am häufigsten bei Patienten mit Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status >1 (P=0,042) und erhöhter Serum-LDH (P=0,002). Patienten mit frühem POD hatten im Vergleich zur Referenzgruppe häufiger risikoreiche MALTIPI-Scores (P=0,005) und risikoreiche IPI-Scores (P=0,013). Im Gegensatz dazu waren ein erhöhter Serum-β2-Mikroglobulinspiegel, ein fortgeschrittenes Krankheitsstadium (III-IV vs. I-II), mehrere extranodale Befallsstellen, die primäre Lokalisation der Erkrankung (gastrisch vs. extra-gastrisch) und das Alter bei der Diagnose (mit einem Cut-off von 60 oder 70 Jahren) nicht mit einer frühen POD assoziiert. Es zeigte sich eine unausgewogene Verteilung der Patienten mit frühem POD in den Behandlungsarmen, wobei der frühe POD häufiger (34/132, 26 %) im Rituximab-Arm und seltener im Kombinationsbehandlungsarm (13/125, 10 %) im Vergleich zum Standardarm mit Chlorambucil (22/127, 17 %) auftrat (c2-Test, P=0,006) (Tabelle 2).

In einer schrittweisen logistischen Regression (unter Einbeziehung der oben genannten Einzelfaktoren, die in der univariaten Analyse eine frühe POD vorhersagten: Behandlungsarm, LDH-Konzentration, Leistungsstatus, Hochrisiko-MALT-IPI-Score) behielt nur der Hochrisiko-MALT-IPI-Score statistische Signifikanz (P=0.006; Odds Ratio: 2,39; 95% CI: 1,29-4,45).

Der Anteil der Probanden mit frühem POD war auch bei den Patienten, die nach der Erstlinientherapie eine partielle Remission erreichten, höher als bei den kompletten Respondern (P<0.0001) und insbesondere die Transformation in eine aggressive Histologie wurde bei Patienten mit frühem POD häufiger festgestellt als in der Referenzgruppe (7/69 vs. 3/315; P<0,0001).

Die frühe POD behielt ihre Vorhersagekraft in Bezug auf das OS (nach einem risikodefinierenden Ereignis) zusammen mit einem Hochrisiko-MALT-IPI-Score und dem Alter (als kontinuierliche Variable) in einem schrittweisen Cox-Modell nach der Kontrolle für den Behandlungsarm, die LDH-Konzentration, den Performance-Status, das Krankheitsstadium, das Alter, die B-Symptome, die multiplen extranodalen Lokalisationen und die Hochrisiko-IPI-Gruppen (Tabelle 3).

Tabelle 2.Die Verteilung der Patientencharakteristika in den Test- und Validierungssets je nachdem, ob sie eine frühe Krankheitsprogression hatten oder nicht.

Validierungsset

Tabelle 1 zeigt die Hauptmerkmale der Patienten in der Validierungskohorte, die 287 MALT-Lymphom-Patienten umfasste, die eine systemische Front-Line-Behandlung (Chemotherapie, Immuntherapie oder beides) erhielten. Das mediane Alter dieser Patientengruppe betrug 63 Jahre (Bereich: 23 bis 92 Jahre). Die meisten dieser Patienten waren weiblich (60 %).

Die geschätzten Risikokurven zeigten eine Spitze des Progressionsrisikos bei etwa 24 Monaten nach der Diagnose (Abbildung 1B). Nach einem medianen Follow-up von 5,7 Jahren hatten 64 Patienten (22 %) einen frühen POD. Vierundfünfzig Patienten hatten eine Nachbeobachtungszeit von weniger als 2 Jahren und neun Patienten starben ohne vorherige Krankheitsprogression innerhalb von 2 Jahren nach Behandlungsbeginn (Abbildung 2, rechtes Feld). Somit umfasste die Referenzkohorte 160 Patienten, von denen später bei 51 (33 %) ein Rezidiv beobachtet wurde. Die frühen POD-Raten waren in den Gruppen der Patienten, die eine unterschiedliche Initialtherapie erhielten (Chemotherapie allein, Rituximab allein oder Rituximab in Kombination mit verschiedenen chemotherapeutischen oder immunmodulatorischen Wirkstoffen), ähnlich. Ähnlich wie in der Testkohorte war die frühe POD-Gruppe angereichert mit Fällen mit Transformation zu aggressiver Histologie (6 von 64 vs. 3 von 160 Patienten in der Referenzgruppe, P=0,018) und frühe POD war am häufigsten bei Patienten mit erhöhter LDH (P<0,001), Hochrisiko-MALT-IPI-Scores (P=0,001) und Hochrisiko-IPI-Scores (P=0,001) (Tabelle 2). Darüber hinaus war in der Validierungskohorte ein früher POD mit einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium assoziiert (P=0,004) (Tabelle 2).

Tabelle 3.Multivariate Analyse für das Gesamtüberleben in der Testgruppe (schrittweises Cox-Modell, 383 Patienten).

Abbildung 1.Risiko der Krankheitsprogression. (A, B) Geschätztes Risiko der Krankheitsprogression für Patienten im Testset, gebildet aus einer Kohorte von Personen aus der International Extranodal Lymphoma Study Group-19 (IELSG-19) Studie (A) und für die Patienten im Validierungsset (B).

Abbildung 2: Verteilung der Patienten. Die Auswahl und Verteilung der Patienten nach dem Zeitpunkt der Krankheitsprogression in den Test- und Validierungssets. POD: Progression der Erkrankung.

Abbildung 3.Gesamtüberleben. (A, B) Kaplan-Meier-Schätzungen des Gesamtüberlebens und deren Konfidenzintervalle in Abhängigkeit vom Auftreten einer frühen Krankheitsprogression bei Patienten, die in die randomisierte klinische Studie International Extranodal Lymphoma Study Group-19 (A) und in die Validierungsgruppe von Patienten, die eine systemische Frontline-Therapie erhielten (B), aufgenommen wurden. POD: Progression der Erkrankung.

Diskussion

Die vorliegende Studie liefert den ersten validierten Nachweis, dass eine frühe POD, definiert als Lymphom-Progression innerhalb von 2 Jahren nach der Erstbehandlung, ein leistungsfähiges Instrument zur Vorhersage des Langzeitüberlebens bei EMZL ist.

Der frühe POD ist ein weithin akzeptierter Überlebensprädiktor beim follikulären Lymphom,8,14-18, wobei viele Studien zeigen, dass 20 % der Patienten innerhalb von 2 Jahren nach der Behandlung einen Rückfall erleiden, unabhängig von der Zugabe von Erhaltungs-Rituximab.8 In einer heterogenen Gruppe indolenter nicht-follikulärer B-Zell-Lymphome ergab eine retrospektive Studie der Mayo Clinic und der University of Iowa, dass das ereignisfreie Überleben nach 12 Monaten mit einem besseren Ergebnis assoziiert war.19 In Übereinstimmung mit dem follikulären Lymphom zeigte die IELSG-19-Studie jedoch ein PFS nach 2 Jahren von etwa 20 %.6 Eine große retrospektive Serie der University of Miami, die nur EMZL einschloss, zeigte ebenfalls ähnliche PFS-Raten.20 Wir entschieden uns daher, die 24-monatige Zeitspanne, die bereits beim follikulären Lymphom validiert wurde, in unserer EMZL-Analyse beizubehalten. Unsere Wahl war außerdem durch die geschätzten Risikokurven gerechtfertigt, die zeigten, dass das maximale Risiko einer Progression innerhalb von 2 Jahren auftrat.

Eine mögliche prognostische Relevanz des frühen POD wurde durch die oben erwähnte Studie der Universität Miami nahegelegt.20 Eine Beobachtungsstudie der Italian Lymphoma Foundation (FIL) über nicht-follikuläre indolente Lymphome ergab ebenfalls, dass die frühe POD einen prognostischen Wert bei MZL hat.21 Allerdings lieferte keiner dieser Berichte eine ausführliche Beschreibung der klinischen Merkmale der EMZL-Patienten mit früher POD und sie beinhalteten keine unabhängige Validierung ihrer Ergebnisse. Im Vergleich zu diesen Studien hat die vorliegende Studie zusätzliche Stärken. Sie analysierte die Auswirkung der frühen POD in einer Kohorte von Patienten, die prospektiv in der bisher größten kontrollierten klinischen Studie bei EMZL gesammelt wurden, mit einer histologischen Diagnose, die durch eine zentrale pathologische Überprüfung bestätigt wurde und mit einheitlich definierten Nachuntersuchungen

Die externe Validierung stärkt unsere Ergebnisse. Die prognostische Bedeutung des frühen POD bei EMZL wurde in einer unabhängigen Kohorte bestätigt, die durch die Zusammenführung von drei heterogenen Serien von EMZL-Fällen gewonnen wurde.7 Diese umfasste Patienten, die mit einer Vielzahl von konventionellen Chemotherapieschemata und immunmodulatorischen Wirkstoffen in Kombination mit Rituximab oder nicht behandelt wurden. Wir konnten zeigen, dass unsere Ergebnisse sowohl für gastrische als auch für extra-gastrische primäre Lymphome und für Patienten, die unterschiedliche Initialtherapien erhielten, anwendbar sind.

Die histologische Transformation von MZL ist ein gut anerkannter Risikofaktor, der den klinischen Verlauf der Erkrankung beeinflusst. 22-24 Der signifikante Anteil von Fällen mit Hinweisen auf eine Transformation zu aggressiven Histologien unter den Patienten, die früh nach einer systemischen Behandlung einen Rückfall erleiden, könnte zu dem in dieser Studie beobachteten schlechteren Ergebnis beitragen. Diese Beobachtung unterstreicht die Notwendigkeit wiederholter histologischer Auswertungen, insbesondere bei frühen Rezidiven, da Fälle mit transformierter Histologie eine intensivere Therapie erfordern.

Zusammenfassend liefern wir neue Beweise dafür, dass bei Patienten mit EMZL, die eine systemische Front-Line-Behandlung erhalten haben, eine frühe POD mit einem schlechten Überleben assoziiert ist und als potenziell nützlicher Endpunkt in zukünftigen prospektiven klinischen Studien weiter untersucht werden sollte.

Footnotes

• Erhalten am 11. September 2019
• Akzeptiert am 2. Januar 2020