Fenfluramin als Einzelmedikament wurde erstmals in den 1970er Jahren eingeführt, war aber nicht populär, da es nur vorübergehend das Gewicht reduzierte. Eine Studie von 1984 ergab einen Gewichtsverlust von durchschnittlich 7,5 kg in 24 Wochen, verglichen mit 4,4 kg unter Placebo. Es verkaufte sich bescheiden bis in die 1990er Jahre, als es mit Phentermin kombiniert und stark vermarktet wurde. Ein ähnliches Medikament, Aminorex, hatte schwere Lungenschäden verursacht und „gab Anlass zur Sorge, dass ähnliche Medikamente … das Risiko einer seltenen, aber oft tödlichen Lungenkrankheit, der pulmonalen Hypertonie, erhöhen könnten.“ 1994 äußerte der Wyeth-Beamte Fred Wilson Bedenken darüber, dass auf dem Etikett von Fenfluramin nur vier Fälle von Lungenhochdruck aufgeführt waren, obwohl insgesamt 41 Fälle beobachtet worden waren, aber bis 1996 wurden keine Maßnahmen ergriffen. 1995 führte Wyeth Dexfenfluramin (das Dextro-Isomer, vermarktet als Redux) ein, von dem das Unternehmen hoffte, dass es weniger unerwünschte Wirkungen verursachen würde. Der medizinische Leiter der Food and Drug Administration (FDA), Leo Lutwak, bestand jedoch auf einer Blackbox-Warnung vor den Risiken der pulmonalen Hypertonie. Nachdem Lutwak sich weigerte, das Medikament zu genehmigen, ließ die FDA-Leitung James Milton Bilstad, FDA Senior Drug Evaluator, unterschreiben und genehmigte das Medikament ohne Blackbox-Warnung für die Vermarktung im Jahr 1996. Die europäischen Aufsichtsbehörden verlangten eine größere Warnung vor den Risiken der pulmonalen Hypertonie.
Im Jahr 1996 entwickelte eine 30-jährige Frau nach einem Monat der Einnahme von Fenfluramin/Phentermin Herzprobleme; als sie im Februar 1997 starb, widmete ihr der Boston Herald einen Artikel auf der Titelseite. Später im selben Jahr, im August 1997, wurde im New England Journal of Medicine (NEJM) ein Artikel der Mayo Clinic veröffentlicht, in dem klinische Befunde bei 24 Personen, die Fen-Phen eingenommen hatten, diskutiert wurden. Die Autoren stellten fest, dass ihre Befunde auf einen möglichen Zusammenhang zwischen Mitralklappenfehlfunktion und der Einnahme dieser anorektischen Mittel hinwiesen. Die FDA warnte die Ärzte, dass sie neun weitere Berichte der gleichen Art erhalten hatte, und forderte alle Angehörigen der Gesundheitsberufe auf, solche Fälle an das MedWatch-Programm der Behörde oder an die jeweiligen Arzneimittelhersteller zu melden. In der Folge erhielt die FDA über hundert zusätzliche Berichte über Herzklappenerkrankungen bei Personen, die Fen-Phen, Fenfluramin allein oder Dexfenfluramin allein einnahmen. Die FDA forderte die Hersteller von Fenfluramin und Dexfenfluramin auf, in der Kennzeichnung der Medikamente und in den Packungsbeilagen auf das mögliche Risiko für das Herz hinzuweisen. Ab 1997 erhielt die FDA weiterhin Berichte über Herzklappenerkrankungen bei Personen, die diese Medikamente eingenommen hatten. Diese Erkrankung betrifft typischerweise die Aorten- und Mitralklappen.
Nach Berichten über Herzklappenerkrankungen und Lungenhochdruck, vor allem bei Frauen, die mit Fen-Phen oder (Dex)Fenfluramin behandelt wurden, verlangte die FDA im September 1997 die Rücknahme vom Markt.
Die Maßnahme basierte auf Erkenntnissen von Ärzten, die Personen, die diese beiden Medikamente einnahmen, mit Echokardiogrammen untersucht hatten, einem Verfahren, mit dem die Funktion der Herzklappen getestet werden kann. Die Ergebnisse zeigten, dass etwa 30 Prozent der Menschen, die die Kombination bis zu 24 Monate eingenommen hatten, abnormale Echokardiogramme aufwiesen, obwohl sie keine Symptome hatten. Dieser Prozentsatz an abnormalen Testergebnissen war viel höher als bei einer vergleichsweise großen Stichprobe der Bevölkerung zu erwarten wäre, die weder Fenfluramin noch Dexfenfluramin erhalten hatte. Folgestudien zeigten, dass bei Personen, die die Kombination 3 Monate oder kürzer einnahmen, die Rate der Herzklappen-Komplikationen weniger als 3 % betrug.
Nachwirkung
Nach der Veröffentlichung der Informationen über die kardialen Risiken von Fen-Phen bildete die Association of Trial Lawyers of America eine große Gruppe von Prozessanwälten, um Schadenersatz von American Home Products, dem Vertreiber von Fenfluramin und Dexfenfluramin, zu fordern.
Fen-Phen ist nicht mehr weit verbreitet. Im April 2005 berichtete die Zeitschrift American Lawyer in einer Titelgeschichte über die Welle von Fen-Phen-Prozessen, dass mehr als 50.000 Produkthaftungsklagen von angeblichen Fen-Phen-Opfern eingereicht worden waren. Die geschätzte Gesamthaftungssumme belief sich auf bis zu 14 Milliarden Dollar. Im Februar 2005 befand sich Wyeth noch in Verhandlungen mit den Geschädigten und bot einigen derjenigen, die geklagt hatten, Vergleiche in Höhe von 5.000 bis 200.000 Dollar an und erklärte, dass sie denjenigen, die am schwersten geschädigt waren, mehr anbieten könnten. Ein Anwalt des Klägers behauptete, dass „die Zahlungen nicht groß genug sein würden, um die medizinischen Kosten zu decken.“ Tausende von Geschädigten lehnten diese Angebote ab. Damals gab Wyeth bekannt, dass es 21,1 Milliarden US-Dollar für die Kosten der Klagen zurückgelegt hatte.