Nebenwirkungen
Die Informationen über unerwünschte Ereignisse in Bezug auf die Anwendung von EUFLEXXA als Behandlung von Schmerzen bei OA des Knies stammen aus zwei Quellen: einer 12-wöchigen multizentrischen klinischen Studie, die in Deutschland durchgeführt wurde, und einer 26-wöchigen multizentrischen klinischen Studie, die in den USA durchgeführt wurde.
Berichtete gerätebezogene unerwünschte Ereignisse
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit EUFLEXXA-Injektionen, die in den klinischen Studien berichtet wurden, sind die folgenden:
- Arthralgie
- Rückenschmerzen
- Schmerzen in den Extremitäten
- Muskuloskelettale Schmerzen
- Gelenkschwellung
Alle unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit EUFLEXXA-Injektionen sind in den Tabellen 1, 2, 3 und 4 aufgeführt.
Potenzielle unerwünschte Ereignisse
Die folgenden unerwünschten Ereignisse gehören zu denen, die in Verbindung mit intra-Gelenkinjektionen auftreten können
- Arthralgie
- Gelenkschwellung
- Gelenkerguss
- Schmerzen an der Injektionsstelle
- Arthritis
12-wöchige multizentrische klinische Studie
Diese klinische Untersuchung war eine prospektive randomisierte,doppelt verblindete Studie mit aktiver Kontrolle (kommerziell erhältliches Hyaluronsäureprodukt), die an 10 Zentren durchgeführt wurde. Dreihunderteinundzwanzig Patienten wurden in gleich große Gruppen randomisiert, um entweder EUFLEXXA (n=160) oder die aktive Kontrolle (n=161) zu erhalten.
Insgesamt 119 Patienten berichteten über 196 unerwünschte Ereignisse; diese Zahl entspricht 54 (33,8%) der EUFLEXXA-Gruppe und 65 (44,4%) der aktiven Kontrollgruppe. Es wurden keine Todesfälle während der Studie berichtet. Die Inzidenz der einzelnen Ereignisse war in beiden Gruppen ähnlich, mit Ausnahme des Kniegelenksergusses, der von 9 Patienten in der aktiven Kontrollgruppe und einem Patienten in der EUFLEXXA-Behandlungsgruppe berichtet wurde. Zweiundfünfzig unerwünschte Ereignisse wurden als gerätebezogen betrachtet. Tabelle 1 listet die im Rahmen dieser Untersuchung berichteten unerwünschten Ereignisse auf.
Tabelle 1: Inzidenz der unerwünschten Ereignisse, die von > 1% der Patienten berichtet wurden
| Körpersystem | ADE | Patienten, n (%) | |
| EUFLEXXA (n = 160) |
Aktive Kontrolle (n = 161) |
||
| Gastrointestinale Störungen | Nausea | 3 (1.88) | 0 |
| Allgemeine Beschwerden und Verabreichungsort | Müdigkeit | 2 (1.25) | 0 |
| Infektionen und Befall | Bronchitis | 1 (0,63) | 2 (1,24) |
| Infektion | 2 (1.25) | 0 | |
| Untersuchungen | Blutdruck erhöht | 6 (3,75) | 1 (0.62) |
| Muskuloskelettales, Bindegewebe und Knochen | Arthralgie | 14 (8.75) | 17 (10.6) |
| Arthrose | 2 (1.25) | 0 | |
| Rückenschmerzen | 8 (5.00) | 11 (6.83) | |
| Gelenkbeschwerden | 2 (1,25) | 2 (1,24) | |
| Gelenkerguss | 1 (0,63) | 13 (8,07) | |
| Gelenkschwellung | 3 (1.88) | 3 (1.86) | |
| Schmerzen in der Gliedmaße | 2 (1.25) | 0 | |
| Tendonitis | 3 (1.88) | 2 (1.24) | |
| Störungen des Nervensystems | Kopfschmerzen | 1 (0,63) | 3 (1,86) |
| Parästhesie | 2 (1,25) | 1 (0.62) | |
| Respiratorisch, thorakal und mediastinal | Rhinitis | 5 (3,13) | 7 (4.35) |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | Erythema | 0 | 2 (1.24) |
| Pruritus | 0 | 3 (1.86) | |
| Gefäßerkrankungen | Phlebitis | 0 | 2 (1.24) |
Insgesamt 160 Patienten erhielten 478 Injektionen von EUFLEXXA.Es gab 27 gemeldete unerwünschte Ereignisse, die mit EUFLEXXA-Injektionen in Verbindung gebracht wurden: Arthralgie – 11 (6,9%); Rückenschmerzen – 1 (0,63%); Blutdruckanstieg – 3 (1,88%); Gelenkerguss – 1 (0,63%); Gelenkschwellung – 3 (1.88%); Übelkeit – 1 (0,63%); Parästhesien – 2 (1,25%); Übelkeit bei der Injektion – 3 (1,88%); Hautreizungen – 1 (0,63%); Druckempfindlichkeit im Studienknie – 1 (0,63%).
Vier unerwünschte Ereignisse wurden für die EUFLEXXA-Gruppe berichtet, bei denen der Zusammenhang mit der Behandlung als unbekannt angesehen wurde: Müdigkeit – 3 (1,88%); Übelkeit – 1 (0,63%).
Tabelle 2: Beziehung der unerwünschten Wirkungen zu den Behandlungsgruppen, die als behandlungsbezogen angesehen wurden
| Nebenwirkung | (EUFLEXXA) (Anzahl der Berichte) n = 160 |
Kommerziell erhältliches Hyaluronan Produkt (Anzahl der Berichte) n = 161 |
| Arthralgie | 11 | 9 |
| Rückenschmerzen | 1 | 0 |
| Bakersche Zyste | 0 | 1 | Blutdruckanstieg | 3 | 0 | Erythema | 0 | 1 |
| Entzündung lokalisiert | 0 | 1 |
| Gelenkerguss | 1 | 9 |
| Gelenkschwellung | 3 | 2 |
| Nausea | 1 | 0 |
| Ödem untere Extremität | 0 | 1 |
| Parästhesie | 2 | 0 |
| Pruritus | 0 | 1 |
| Übelkeit | 3 | 0 |
| Hautreizung | 1 | 0 |
| Spannungsgefühl | 1 | 0 |
| GESAMT | 27 | 25 |
26 Wochen Multicenter-Studie
Dies war eine multizentrische, randomisierte Doppelblindstudie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von EUFLEXXA im Vergleich zu Kochsalzlösung bei Probanden mit chronischer Arthrose im Knie, gefolgt von einer offenen Verlängerungsstudie zur Sicherheit. Die Intervention bestand aus drei (3) wöchentlichen Injektionen des Studienmedikaments in das Zielknie, mit planmäßigen Nachuntersuchungen während der 26 Wochen nach der ersten Injektion. In der Erweiterungsphase erhielten die Probanden drei (3) wöchentliche Injektionen von EUFLEXXA in das Zielknie mit Nachuntersuchungen bis zu 52 Wochen. Tabelle 3 zeigt die behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse nach bevorzugter Bezeichnung mit einer Inzidenz von ≥ 2% in den Behandlungsgruppen.
Tabelle 3: Behandlung-Emergente unerwünschte Ereignisse nach bevorzugtem Begriff mit einer Inzidenz von ≥ 2 % in den Behandlungsgruppen (SafetyPopulation)
| System-Organ-Klasse Bevorzugter Begriff |
26-Wochen-FLEXX-Studie (Kern) | Erweiterungsstudie Wiederholung Injektion für 52 Wochen* | ||
| Alle Behandlungen N = 588 n (%) |
Salin N = 295 n (%) |
EUFLEXXA N = 293 n (%) |
EUFLEXXA N = 219 n (%) |
|
| Any TEAE | 326 (55.4) | 169 (57,3) | 157 (53,6) | 96 (43,8) |
| Muskuloskelettale und Bindegewebserkrankungen | ||||
| Arthralgie | 62 (10.5) | 35 (11,9) | 27 (9,2) | 19 (8,7) |
| Rückenschmerzen | 23 (3,9) | 11 (3.7) | 12 (4.1) | 6 (2.7) |
| Schmerzen in den Extremitäten | 13 (2.2) | 10 (3.4) | 3 (1.0) | 3 (1.4) |
| Muskuloskelettale Schmerzen | 10 (1.7) | 4 (1.4) | 6 (2.0) | 2 (0.9) |
| Osteoarthritis | 9 (1.5) | 7 (2.4) | 2 (0.7) | 0 |
| Gelenkschwellung | 8 (1,4) | 4 (1,4) | 4 (1,4) | 6 (2.7) |
| Infektionen und Ansteckungen | ||||
| Infektion der oberen Atemwege | 23 (3.9) | 11 (3.7) | 12 (4.1) | 6 (2.7) |
| Nasopharyngitis | 17 (2.9) | 13 (4,4) | 4 (1,4) | 10 (4,6) |
| Sinusitis | 16 (2.7) | 10 (3,4) | 6 (2,0) | 5 (2,3) |
| Harnwegsinfektion | 12 (2,0) | 6 (2,0) | 6 (2.0) | 3 (1,4) |
| Verletzungen, Vergiftungen und prozedurale Komplikationen | ||||
| Verletzung | 17 (2.9) | 9 (3,1) | 8 (2,7) | 9 (4,1) |
| Störungen des Nervensystems | ||||
| Kopfschmerzen | 17 (2,9) | 11 (3.7) | 6 (2,0) | 3 (1,4) |
| Gastrointestinale Störungen | ||||
| Durchfall | 14 (2.4) | 2 (0,7) | 12 (4,1) | 3 (1,4) |
| Übelkeit | 12 (2.0) | 7 (2,4) | 5 (1,7) | 4 (1.8) |
| Respiratorische, thorakale und mediastinale Erkrankungen | ||||
| Husten | 10 (1.7) | 3 (1.0) | 7 (2.4) | 3 (1.4) |
| Gefäßerkrankungen | ||||
| Hypertonie | 18 (3,1) | 5 (1,7) | 13 (4,4) | 1 (0.5) |
| *Behandlungsgruppe für die Wiederholungsstudie sind die Probanden, die EUFLEXXA sowohl in der Kern- als auch in der Erweiterungsstudie erhalten haben (219 von 433). N = Anzahl der Probanden in einer bestimmten Behandlungsgruppe für die analysierte Population; n = Anzahl der Probanden, die mindestens ein unerwünschtes Ereignis innerhalb der Systemorganklasse/des bevorzugten Begriffs berichten; (%) = Prozentsatz der Probanden basierend auf N; TEAE =Treatment-emergent adverse event. Hinweis: Ein unerwünschtes Ereignis wurde als TEAE gezählt, wenn es entweder zu Beginn der Studie (vor der ersten Dosis des doppelblinden Studiengeräts) nicht vorhanden war oder zu Beginn der Studie vorhanden war, sich aber während des Behandlungszeitraums im Schweregrad erhöhte. |
||||
Während der anfänglichen Randomisierungs-/Behandlungsphase traten bei 326 (55,4%) Probanden der Sicherheitspopulation 742 TEAEs auf. Der Anteil der Probanden, die über TEAEs berichteten, war in der EUFLEXXA- und der Kochsalzlösungsgruppe im Allgemeinen ähnlich (53,6 % bzw. 57,3 %). Der häufigste bevorzugte Begriff für TEAEs war Arthralgie (10,5% aller Probanden). Dreißig (5,1 %) Probanden erlebten schwere TEAEs, und der Anteil mit schweren Ereignissen war in der Kochsalzlösungsgruppe (6,4 %) größer als in der EUFLEXXA-Gruppe (3,8 %). Insgesamt traten bei 10,4 % der Probanden TEAEs auf, die mit dem Studiengerät in Verbindung gebracht wurden, mit vergleichbaren Anteilen in jeder Behandlungsgruppe (9,9 % und 10,8 % für EUFLEXXA bzw. Kochsalzlösung).
Während der Verlängerungsphase berichteten 43,4 % (188/433) der Probanden über 377 TEAEs. Von diesen 43,8% (96/219) der Probanden, die wiederholtEUFLEXXA erhielten, berichteten 199 TEAEs. Die am häufigsten berichteten bevorzugten Begriffe bei Probanden, die zuvor der EUFLEXXA-Kernstudiengruppe zugeordnet waren, waren Arthralgie (8,7%), Nasopharyngitis (4,6%), Verletzungen (4,1%), Infektionen der oberen Atemwege (2,7%), Gelenkschwellungen (2,7%), Rückenschmerzen (2,7%) und Sinusitis (2,3%). Von diesen TEAEs hatten 9 (4,1 %) Probanden mit dem Studiengerät zusammenhängende AEs, die als „Sicher“, „Wahrscheinlich“, „Möglich“ oder „Nicht einschätzbar“ klassifiziert wurden. Die häufigsten TEAEs waren Arthralgie (2,3 %) und Gelenkschwellung (1,4 %).
Tabelle 4 zeigt die studiengerätebezogenen, behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse nach bevorzugtem Begriff mit einer Inzidenz von > 1 in den Behandlungsgruppen (Sicherheitspopulation).
Tabelle 4: Studiengerätebezogene Behandlungs-.Unerwünschte Ereignisse (TEAEs) nach bevorzugtem Begriff mit einer Inzidenz von ≥ 1 innerhalb der Behandlungsgruppen (Sicherheitspopulation)
| Systemorganklasse Bevorzugter Begriff |
26-Wochen-FLEXX-Studie (Kern) | Erweiterungsstudie Wiederholung Injektion für 52 Wochen* | ||
| Alle Behandlungen N = 588 n (%) |
Salin N = 295 n (%) |
EUFLEXXA N = 293 n (%) |
EUFLEXXA N = 219 n (%) |
|
| Verwandte TEAEs | 61 (10.4) | 32 (10,8) | 29 (9,9) | 9 (4,1) |
| Muskuloskelettale und Bindegewebsstörungen | ||||
| Arthralgie | 23 (3.9) | 13 (4,4) | 10 (3,4) | 5 (2,3) |
| Gelenkschwellung | 3 (0,5) | 2(0,7) | 1 (0,3) | 3 (1.4) |
| Schmerzen in den Extremitäten | 3 (0.5) | 3 (1) | 0 | 0 |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | ||||
| Erythema | 5 (0.9) | 3 (1) | 2 (0,7) | 0 |
| *TEAEs beziehen sich auf Probanden, die EUFLEXXA sowohl in der Kernphase als auch in der Verlängerungsphase erhielten (219 von 433). N = Anzahl der Probanden in einer bestimmten Behandlungsgruppe für die analysierte Population; n = Anzahl der Probanden, die mindestens 1 AE innerhalb der Systemorganklasse/des bevorzugten Begriffs berichteten; (%) = Prozentsatz der Probanden basierend auf N; TEAE =Treatment-emergent adverse event. Hinweis: Zugehörige AEs sind AEs, die mit dem Studiengerät in Verbindung stehen und als „Sicher“, „Wahrscheinlich“, „Möglich“ oder „Nicht einschätzbar“ klassifiziert wurden.“ |
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Dreiundzwanzig schwerwiegende TEAEs wurden bei 19 (3,2 %) Probanden während der Studie berichtet: 10 (3,4%) Probanden in der EUFLEXXA-Gruppe und 9 (3,1%) Probanden in der Kochsalzlösung-Gruppe. Eines dieser Ereignisse wurde als mit dem Studiengerät in Verbindung stehend betrachtet (verstärkte Rötung des linken Kniegelenks in der EUFLEXXA-Gruppe). Acht (1,4%) Probanden hatten 9 TEAEs, die zum Abbruch der Studie führten: 3 (1,0%) Probanden in der EUFLEXXA-Gruppe und 5 (1,7%) Probanden in der Kochsalzlösung-Gruppe.
Zwölf (2,8%) Probanden berichteten über 20 schwerwiegende TEAEs während der Verlängerungsphase. Sechs dieser Probanden hatten EUFLEXXA bereits während der Kernstudie erhalten. Keine der schwerwiegenden TEAEs wurde als mit dem Studiengerät in Verbindung stehend betrachtet, und alle klangen ab. Zwei (0,5 %) Probanden hatten TEAEs, die zum Abbruch der Studie führten, einer von ihnen erhielt EUFLEXXA während der Kernstudie; beide Probanden hatten Ereignisse, die nicht mit dem Studiengerät in Verbindung gebracht wurden.
Zwei Probanden, die Kochsalzlösung erhielten, hatten einen Gelenkerguss. Es gab keine Berichte über Gelenkergüsse bei Probanden, die EUFLEXXA während der Kern- und Verlängerungsphase erhielten.
Lesen Sie die gesamte FDA-Verschreibungsinformation für Euflexxa (Sodium Hyaluronate Intra-articular Injection, 1%)