Después de asistir al Mount Carmel High School, Walker fue a la Universidad de Kentucky donde le ofrecieron una beca completa a cambio de jugar con Rick Pitino. Al final de su segundo año, se declaró elegible para el Draft de la Asociación Nacional de Baloncesto. En 1996, formó parte oficialmente del Draft de la NBA de 1996 en el que fue seleccionado por los Boston Celtics como la 6ª elección global.
Jugó con los Boston Celtics desde la temporada 1996-97 hasta la 2002-2003. Exactamente 9 días y medio antes de que comenzara la 2003-04, Walker fue traspasado a los Dallas Mavericks, pero fue utilizado en una capacidad muy limitada, ya que el equipo ya estaba compuesto por jugadores de baloncesto de alto calibre como Antawn Jamison. Al año siguiente, Walker, junto con Tony Delk, fue traspasado de nuevo a los Atlanta Hawks a cambio de una elección del draft, Alan Henderson y Jason Terry. Un año más tarde, fue de nuevo traspasado a los Boston Celtics, que enviaron una selección de primera ronda, Tom Gugliotta, Gary Payton y Michael Stewart a los Atlanta Hawks.
Ese mismo año, Walker formó parte del mayor acuerdo de intercambio de la historia de la NBA, en el que participaron 5 equipos y 13 jugadores. Fue enviado a los Miami Heat. Jugó con los Heat hasta 2007. En 2006 consiguió su primer campeonato de la NBA, en el que aportó 11 rebotes y 14 puntos. En octubre de 2007, fue traspasado de nuevo a los Minnesota Timberwolves junto con Wayne Siemen, Michael Doleac, una contraprestación en efectivo y una elección de primera ronda, a cambio de Mark Blount y Ricky Davis. En 2008, fue traspasado a los Memphis Grizzlies, pero sólo jugó en dos pretemporadas. Posteriormente, Antoine Walker también ha jugado en los Guaynabo Mets y en los Idaho Stampede.
En mayo de 2010, Antoine Walker se acogió al capítulo 7 de la ley de quiebras con un activo total de 4,3 millones de dólares y una deuda de 12,7 millones.