Los receptores acoplados a la proteína G (GPCRs) constituyen una familia grande y diversa de proteínas cuya función principal es transducir estímulos extracelulares en señales intracelulares. Se encuentran entre las familias de proteínas más grandes y diversas de los genomas de los mamíferos. Sobre la base de la homología con la rodopsina, se predice que contienen siete hélices que atraviesan la membrana, un N-terminal extracelular y un C-terminal intracelular. Esto da lugar a sus otros nombres, los receptores 7-TM o los receptores heptahelicoidales. Los GPCRs transducen estímulos extracelulares para dar señales intracelulares a través de la interacción de sus dominios intracelulares con proteínas G heterotriméricas, y recientemente se ha resuelto la estructura cristalina de un miembro de este grupo, la rodopsina bovina (Palczewski et al., 2000).
La presencia de GPCRs en los genomas de bacterias, levaduras, plantas, nematodos y otros grupos de invertebrados argumenta a favor de un origen evolutivo relativamente temprano de este grupo de moléculas. La diversidad de los GPCR viene dictada tanto por la multiplicidad de estímulos a los que responden como por la variedad de vías de señalización intracelular que activan. Entre ellas se encuentran la luz, los neurotransmisores, los odorantes, las aminas biógenas, los lípidos, las proteínas, los aminoácidos, las hormonas, los nucleótidos, las quimiocinas y, sin duda, muchas otras. Además, hay al menos 18 proteínas Gα humanas diferentes a las que se pueden acoplar los GPCR (Hermans, 2003; Wong, 2003). Estas proteínas Gα forman complejos heterotriméricos con subunidades Gβ, de las que hay al menos 5 tipos, y subunidades Gγ, de las que hay al menos 11 tipos (Hermans, 2003).
Las estimaciones del número de GPCRs en el genoma humano varían ampliamente. Basándose en sus secuencias, así como en sus funciones conocidas o sospechadas, se estima que hay cinco o seis clases principales de GPCR. En un reciente análisis de los GPCR en el genoma humano, se enumeraron más de 800 GPCR (Fredriksson et al., 2003). De este total, 701 pertenecían a la familia de la rodopsina (tipo A) y, de ellos, 241 eran no olfativos (Fredriksson et al., 2003). Según este análisis, existen aproximadamente 460 receptores olfativos de tipo A, aunque las estimaciones oscilan entre 322 (Glusman et al., 2001; Takeda et al., 2002) y 900 (Venter et al., 2001), de los cuales 347 ya han sido clonados (Zozulya et al., 2001). Este gran número de receptores olfativos explica la capacidad de los seres humanos para detectar una gran variedad de ligandos exógenos (olfativos). Un estudio similar al de Fredriksson et al. (Fredriksson et al., 2003) identificó 367 endoGPCR humanos y 392 endoGPCR de ratón (Vassilatis et al., 2003); el término endoGPCR se refiere a los GPCR para ligandos endógenos (no olfativos). En vista de la existencia conocida de variantes empalmadas alternativamente y de isoformas de edición de los GPCRs, es probable que el verdadero número de GPCRs nunca se conozca y sea mucho mayor que el estimado.
El árbol mostrado ilustra las relaciones entre las secuencias de proteínas primarias de 274 GPCRs tipo A similares a la rodopsina; para mayor claridad, no se incluyeron los receptores de la familia de la secretina (de los cuales hay 15), la familia de los receptores de adhesión (24), la familia de los receptores de glutamato (15) y la familia de los receptores frizzled/taste2 (24). Para construir este árbol, la lista de receptores utilizada por Fredriksson et al. (Fredriksson et al., 2003) sirvió como punto de partida, y los receptores «huérfanos» recién descubiertos se añadieron a la lista (http://kidb.bioc.cwru.edu/rothlab/jalview/viewJalView.html).
Se obtuvo la secuencia de la proteína de cada receptor, y se recortaron manualmente las secuencias de los extremos N y C, que son de longitud variable y muestran poca similitud entre los receptores. A continuación se alinearon las secuencias proteicas y se dibujó el árbol utilizando el servidor ClustalW (http://clustalw.genome.ad.jp). Un archivo de alineación está disponible en http://kidb.bioc.cwru.edu/rothlab/jalview/viewJalView.html y puede ser examinado con una interfaz más fácil de ver utilizando el applet JalView en ese sitio. La información sobre el acoplamiento de la proteína G en el póster se deriva de la revisión de Wong (Wong, 2003).
Las agrupaciones de los receptores en el póster son, por tanto, similares, pero no idénticas, a las de Fredriksson et al. (Fredriksson et al., 2003). Por ejemplo, los grupos α, β, γ y δ de Fredriksson, que parecen ser «monofiléticos» en su árbol, no eran monofiléticos en el nuestro; esto se debe probablemente a ligeras diferencias en las opciones utilizadas en los dos alineamientos, y a la relativa imprecisión de la localización de las raíces de las ramas en ambos árboles. Curiosamente, los receptores huérfanos GPR57 y GPR58 se agruparon con los receptores de aminas traza, y la comparación de sus secuencias indica que estos huérfanos probablemente constituyen el equivalente humano de los receptores de aminas traza de tipo 2 de los roedores. Por lo tanto, los árboles de este tipo pueden servir para ayudar en el proceso de `desorfanización’ de los receptores.