Las células ciliadas cocleares recién formadas contienen intrincados haces de pelos con muchos estereocilios (fundamentales para percibir el sonido) y otros componentes que son críticos para el correcto funcionamiento y la transmisión neuronal. Crédito: Will McLean
Un enfoque para regenerar las células ciliadas sensoriales del oído interno sienta, según se informa, las bases para el tratamiento de la pérdida de audición crónica inducida por el ruido por parte de la empresa Frequency Therapeutics, de Woburn (Massachusetts), y sus cofundadores, que se basan en investigaciones del Brigham and Women’s Hospital (BWH), la Facultad de Medicina de Harvard, el Mass Eye and Ear Infirmary y el Massachusetts Institute of Technology (MIT). En la edición del 21 de febrero de 2017 de Cell Reports, los científicos describen una técnica para cultivar grandes cantidades de células progenitoras del oído interno que se convierten en células ciliadas. Se dice que las mismas técnicas muestran la capacidad de regenerar células ciliadas en la cóclea.
La pérdida de audición afecta a 360 millones de personas en todo el mundo, según la Organización Mundial de la Salud (OMS). Las células ciliadas del oído interno son las encargadas de detectar el sonido y ayudar a enviarlo al cerebro. Los sonidos fuertes y los fármacos tóxicos pueden provocar la muerte de las células ciliadas, que no se regeneran. Los seres humanos nacen con sólo 15.000 células ciliadas sensoriales en cada cóclea, que son susceptibles de sufrir daños por la exposición a ruidos fuertes y medicamentos, lo que provoca la muerte de las células y la pérdida de audición con el tiempo.
Según un comunicado de prensa de Frequency Therapeutics, no se ha podido obtener un número suficiente de células ciliadas cocleares de mamíferos para facilitar el desarrollo de enfoques terapéuticos para la pérdida de audición. La nueva investigación se basó en trabajos anteriores para controlar el crecimiento de las células madre intestinales que expresan la proteína Lgr5 y se dirigió a una población diferente de células Lgr5 que se descubrió que era la fuente de las células ciliadas sensoriales en la cóclea durante el desarrollo (un subconjunto de células de soporte o progenitoras). El equipo identificó con éxito un protocolo de pequeñas moléculas para cultivar eficazmente las células progenitoras cocleares en grandes colonias con una alta capacidad de diferenciación en células ciliadas de buena fe.
Jeff Karp, PhD
«La capacidad de regenerar células ciliadas dentro del oído interno ya existe en la naturaleza», dijo Jeff Karp, PhD, del BWH y la Escuela de Medicina de Harvard en el comunicado de prensa. «Las aves y los anfibios son capaces de regenerar estas células a lo largo de su vida, lo que nos sirvió de inspiración para encontrar vías similares en los mamíferos. Con nuestros colaboradores del Mass Eye and Ear Infirmary, pudimos estudiar un enfoque de moléculas pequeñas, que desarrollamos en el MIT y el BWH, para expandir las células progenitoras de la cóclea de los ratones. Creemos que esta técnica representa un gran avance para la investigación de la pérdida de audición y permitirá nuevos estudios fisiológicos, así como pantallas genéticas utilizando fármacos, siRNA, o la sobreexpresión de genes.»
El equipo de investigación se centró primero en optimizar la expansión de las células progenitoras cocleares que expresan Lgr5. Con la combinación de un inhibidor de GSK3 para activar la vía de señalización Wnt y un inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC) para activar la transcripción de genes, el equipo de investigación logró una expansión de las células de soporte coclear superior a 2000 veces en comparación con enfoques anteriores. Este protocolo se utilizó con éxito y consistencia para generar colonias de células murinas neonatales y adultas, así como células progenitoras de primates y humanas. Además, según los investigadores, el equipo consiguió multiplicar por 60 la producción de células ciliadas a partir de las células progenitoras en comparación con los métodos actuales.
La generación de nuevas células ciliadas se logró incluso en tejido coclear que había sido mermado de células ciliadas por la exposición a un antibiótico ototóxico. Es importante destacar que las células ciliadas producidas a partir de los protocolos mostraron las mismas características físicas, expresión genética y funcionalidad que las células ciliadas cocleares típicas, afirma Frequency Therapeutics.
«Este trabajo ha abierto todo un campo de lo que llamamos Activación de Células Progenitoras (PCA), que creemos que tiene muchas aplicaciones regenerativas más allá de la pérdida de audición, que van desde las enfermedades relacionadas con la piel y las dolencias oculares hasta las enfermedades gastrointestinales y la diabetes», dijo el doctor Will McLean, cofundador y vicepresidente de Biología y Medicina Regenerativa de Frequency Therapeutics, y autor principal del artículo. «Además, el enfoque crea una plataforma con potencial para explorar grandes poblaciones de tipos de células progenitoras que antes eran de difícil acceso». El descubrimiento de fármacos para el oído interno estaba limitado por la incapacidad de adquirir suficientes células primarias para explorar objetivos farmacológicos. Este enfoque desbloquea esa capacidad para la investigación de la audición y una variedad de otros campos».
«Al utilizar la Activación de Células Progenitoras para restaurar el tejido sano dentro del oído interno, estamos aprovechando la capacidad innata del cuerpo para curarse a sí mismo», dijo David Lucchino, cofundador, presidente y CEO de Frequency Therapeutics. «El desarrollo por parte de Frequency de una terapia modificadora de la enfermedad que puede administrarse con una simple inyección podría tener un efecto profundo en la pérdida de audición crónica inducida por el ruido, nuestra indicación principal, y estamos avanzando rápidamente este programa hacia los ensayos clínicos en humanos en los próximos 18 meses», añadió Chris Loose, PhD, cofundador y CSO de la compañía.
Frequency Therapeutics se fundó para traducir lo que la empresa describe como un trabajo innovador en la activación de células progenitoras (PCA) por parte de sus fundadores científicos, Robert Langer, ScD, y Jeff Karp, PhD, en nuevos tratamientos en los que la regeneración controlada de tejidos con fármacos administrados localmente podría tener un profundo potencial terapéutico. La empresa ha obtenido la licencia de patentes fundacionales del MIT y de Partners Healthcare.
Hearing Review ha publicado varios artículos sobre trabajos relacionados con Lrg5, incluido el trabajo en el que participa un coautor de este estudio, Albert Edge, PhD, y trabajos relacionados con el bloqueo de la vía de la muesca.
Documento original: McLean WJ, Yin X, Lu X, Lenz DR, McLean D, Langer R, Karp JM, Edge ASB. Expansión clonal de células Lgr5-positivas de la cóclea de mamíferos y generación de alta pureza de células ciliadas sensoriales. Cell Reports. 2017;18(8):1917–1929.