El tratamiento de los pacientes con melanoma en estadio avanzado (estadio IV) ha seguido mejorando a pesar de los desafíos. La quimioterapia se utiliza con menos frecuencia debido a que se han desarrollado fármacos más eficaces, incluyendo la inmunoterapia y los inhibidores de BRAF y MEK.
El agente único dacarbazina (DTIC) produce sólo una tasa de respuesta del 10-15%. Dos regímenes combinados que antes se utilizaban comúnmente en el tratamiento de pacientes con melanoma en fase avanzada son cisplatino, vinblastina y DTIC (CVD), y el régimen de Dartmouth, que consiste en cisplatino, DTIC, carmustina y tamoxifeno. Sin embargo, un meta-análisis encontró que la fuerza de la evidencia no apoya la adición de tamoxifeno a los regímenes de quimioterapia combinada. Debido a su mayor toxicidad no se utiliza en la actualidad.
Dacarbazina
La dacarbazina fue el primer fármaco aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento del melanoma metastásico. En los estudios iniciales con dacarbazina, la tasa de respuesta global fue del 22%, sin impacto en la supervivencia. En un estudio de fase III de la dacarbazina comparada con la temozolomida, la tasa de respuesta fue del 12% frente al 13%, respectivamente. Basándose en este ensayo, y en la mayor facilidad de administración de la temozolomida frente a la dacarbazina (oral frente a intravenosa), la mayoría de los oncólogos prefieren la temozolomida como fármaco de quimioterapia de primera línea para el melanoma.
Interleucina 2
El segundo fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento del melanoma metastásico fue la interleucina-2 (IL-2), una hormona recombinante del sistema inmunitario descrita originalmente como un factor de crecimiento derivado de las células T y utilizada como terapia de eliminación de células activadas por linfocinas.
Un análisis conjunto de 270 pacientes tratados con un bolo de IL-2 de dosis alta (600.000-720.000 unidades/kg cada 8 horas durante 5 días) dio lugar a una tasa de respuesta objetiva del 16% (respuesta completa del 6%) con la mejor respuesta en pacientes con metástasis en tejidos blandos y pulmón. La mediana de supervivencia global fue de 11,4 meses.
El tratamiento fue bastante tóxico, y algunos pacientes necesitaron apoyo de la unidad de cuidados intensivos. Las toxicidades más comunes incluyeron hipotensión (45%), vómitos (37%), diarrea (32%) y oliguria (39%). En consecuencia, esta terapia se ofrece sólo en centros que cuentan con personal e instalaciones adecuadamente formados. Para poder recibir el tratamiento con IL-2, los pacientes deben tener resultados normales en las pruebas de función pulmonar, imágenes cerebrales y pruebas de esfuerzo cardíaco, además de una función renal y hepática adecuada.
Carboplatino y paclitaxel
El carboplatino y el paclitaxel se han probado en dos pequeños estudios de fase II, y cuando se utilizaron en combinación con sorafenib, la tasa de respuesta fue del 11-17%. Este régimen está siendo utilizado a veces por los médicos en la práctica clínica debido a su menor toxicidad que la dacarbazina y también como régimen de segunda o tercera línea.
Sin embargo, un estudio de fase III aleatorizado y controlado con placebo, realizado por Hauschild et al, descubrió que la adición de sorafenib a carboplatino y paclitaxel no mejoraba el resultado en pacientes con melanoma irresecable en estadio III o IV; estos investigadores recomiendan no utilizar esta combinación en el entorno de segunda línea para pacientes con melanoma avanzado.
Tratamiento del melanoma con mutaciones BRAF
Las mutaciones BRAF están presentes en el 60% de los melanomas. La detección de esta mutación es importante antes de iniciar el tratamiento en cualquier paciente con melanoma. En un ensayo multicéntrico de fase I, de escalada de dosis, 32 pacientes con melanoma metastásico que tenían una mutación BRAF fueron tratados con vemurafenib (PLX4032). Dos pacientes tuvieron una respuesta completa y 24 tuvieron una respuesta parcial.
El tratamiento de primera línea de los pacientes con melanoma BRAF V600 de tipo salvaje o con mutación positiva, irresecable o metastásico es con nivolumab como monoterapia o en combinación con ipilimumab.
Vemurafenib (Zelboraf) fue aprobado por la FDA en agosto de 2011. Es un inhibidor de algunas formas mutadas de la serina-treonina quinasa BRAF, incluida la BRAF -V600E. Este agente está indicado para el tratamiento del melanoma irresecable o metastásico con mutación BRAF-V600, detectada por la prueba de mutación BRAF V600 cobas 4800 (Roche Molecular Systems). Vemurafenib no se ha estudiado con melanoma BRAF de tipo salvaje.
En mayo de 2013, la FDA aprobó dabrafenib (Taflinar), un inhibidor de BRAF de la misma clase que vemurafenib, para pacientes con melanoma irresecable o metastásico con mutación BRAF V600E confirmada por la prueba de mutación BRAF THxID. En un ensayo controlado aleatorio de fase III, abierto y multicéntrico, el tratamiento con dabrafenib mejoró significativamente la supervivencia libre de progresión en pacientes con melanoma metastásico con mutación BRAF, en comparación con la dacarbazina (5,1 frente a 2,7 meses).
Los resultados del ensayo de fase III del inhibidor de BRAF vemurafenib incluyeron una reducción relativa del 63% en el riesgo de muerte, así como una reducción relativa del 74% en el riesgo de progresión del tumor en pacientes con melanoma metastásico no tratado previamente con la mutación BRAF V600E en comparación con la dacarbazina.
Además, la tasa de supervivencia global a los 6 meses en el grupo de vemurafenib fue del 84%, frente al 64% del grupo de dacarbazina. A pesar del corto periodo de seguimiento, estos resultados tienen implicaciones clínicas significativas, ya que, del 40-60% de los melanomas cutáneos con mutaciones en BRAF mencionados anteriormente, alrededor del 90% implican la mutación BRAF V600E. Además, se observó una respuesta a vemurafenib en cuatro de 10 pacientes con la mutación BRAF V600K, lo que sugiere la sensibilidad de esta variante de la mutación a vemurafenib.
Vemurafenib fue generalmente bien tolerado, siendo los acontecimientos cutáneos (carcinoma de células escamosas, queratoacantoma, o ambos; todos fueron tratados con una simple escisión), artralgia, fatiga y fotosensibilidad los acontecimientos adversos más comunes; dichos acontecimientos llevaron a la modificación o interrupción de la dosis en el 38% de los pacientes. Los acontecimientos adversos observados con dacarbazina fueron principalmente fatiga, náuseas, vómitos y neutropenia y condujeron a la modificación o interrupción de la dosis en el 16% de los pacientes.
Dabrafenib demostró mejorar significativamente la supervivencia libre de progresión en comparación con dacarbazina (5,1 frente a 2,7 meses) en pacientes con melanoma metastásico con mutación de BRAF en un ensayo controlado aleatorizado, abierto y multicéntrico de fase III.
Trametinib (Mekinist) es un inhibidor de la quinasa activada por mitógenos y regulada por señales extracelulares (MEK) que fue aprobado por la FDA en mayo de 2013 para el melanoma irresecable o metastásico con mutaciones BRAF V600E o V600K confirmadas por la prueba de mutación BRAF THxID. La aprobación se basó en un ensayo abierto de fase III en el que la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 4,8 meses con trametinib frente a 1,5 meses en los pacientes que recibieron dacarbazina o paclitaxel. A los 6 meses, la tasa de supervivencia global fue del 81% en el grupo de trametinib y del 67% en el grupo de quimioterapia a pesar del cruce (cociente de riesgo de muerte, 0,54; intervalo de confianza del 95% , 0,32 a 0,92).
En enero de 2014, la FDA aprobó el uso de trametinib en combinación con dabrafenib para el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o metastásico con mutaciones BRAF V600E o V600K. La aprobación se basó en la demostración de la tasa de respuesta y la mediana de la duración de la respuesta en un estudio de fase I/II. La mediana de la supervivencia libre de progresión en el grupo de la combinación de dosis completa de 150 mg/2 mg fue de 9,4 meses, en comparación con los 5,8 meses del grupo de monoterapia con dabrafenib (cociente de riesgo de progresión o muerte, 0,39; IC del 95%, 0,25 a 0,62). La tasa de respuesta completa o parcial con el tratamiento combinado fue del 76% en comparación con el 54% con la monoterapia. No se ha demostrado una mejora de los síntomas relacionados con la enfermedad o de la supervivencia global con esta combinación.
En noviembre de 2015, la FDA aprobó cobimetinib, un inhibidor de MEK1 y MEK2, para el melanoma irresecable o metastásico en pacientes con una mutación BRAF V600E o V600K, en combinación con vemurafenib. La aprobación se basó en los resultados obtenidos en 495 pacientes con melanoma avanzado en el estudio de fase 3 coBRIM, en el que la mediana de supervivencia libre de progresión fue más larga con cobimetinib más vemurafenib que con vemurafenib en monoterapia (12,3 frente a 7,2 meses; cociente de riesgo, 0,58; intervalo de confianza del 95%, 0,46 – 0,72). Además, la tasa de respuesta objetiva fue mayor con la combinación que con vemurafenib solo (70% frente a 50%; P < 0,0001).
La combinación de binimetinib (Mektovi), un inhibidor de MEK, más encorafenib (Braftovi), un inhibidor de BRAF, fue aprobada por la FDA en junio de 2018 para pacientes con melanoma irresecable o metastásico con una mutación BRAF V600E o V600K. La aprobación se basó en los resultados del ensayo de fase 3 COLUMBUS, que demostró que la combinación duplicaba la mediana de supervivencia libre de progresión en comparación con vemurafenib solo (14,9 meses frente a 7,3 meses, respectivamente (P< 0,0001).
Tratamiento del melanoma de tipo salvaje BRAF V600
La primera opción de tratamiento de primera línea para pacientes con melanoma de tipo salvaje BRAF V600, irresecable o metastásico es nivolumab más ipilimumab.
Nivolumab (Opdivo), otro inhibidor de PD-1, recibió la aprobación acelerada en diciembre de 2014 para el melanoma irresecable o metastásico y la progresión de la enfermedad tras el tratamiento con ipilimumab y, si la mutación BRAF V600 es positiva, un inhibidor de BRAF. La aprobación se basó en los resultados provisionales de un ensayo clínico aleatorio en pacientes con melanoma irresecable o metastásico que había progresado tras el ipilimumab. El análisis provisional confirmó respuestas objetivas en 38 de los primeros 120 pacientes tratados con nivolumab (31,7%; intervalo de confianza del 95%, 23,5-40,8) frente a cinco de 47 pacientes que recibieron quimioterapia a elección del investigador (10,6%; IC, 3,5-23,1).
La monoterapia con nivolumab se aprobó en noviembre de 2015 sobre la base de los datos del ensayo aleatorizado de fase 3 CheckMate-066, que comparó la monoterapia con nivolumab con dacarbazina en el tratamiento de primera línea de 418 pacientes con melanoma avanzado de tipo salvaje de BRAF. En un análisis intermedio, nivolumab demostró una supervivencia global superior, que era el resultado primario. La tasa de supervivencia global a 1 año fue del 72,9% (IC del 95%, 65,5 a 78,9) en el grupo de nivolumab frente al 42,1% (IC del 95%, 33,0 a 50,9) en el grupo de dacarbazina.
Se observó un beneficio significativo con respecto a la supervivencia global en el grupo de nivolumab, en comparación con el grupo de dacarbazina (cociente de riesgo de muerte, 0,42; IC del 99,79%, 0,25 a 0,73; P< 0,001). La mediana de supervivencia libre de progresión también mejoró en los pacientes tratados con nivolumab en comparación con dacarbazina (5,1 frente a 2,2 meses; HR, 0,43; P < 0,001).
La FDA aprobó el régimen de combinación de nivolumab más ipilimumab el 30 de septiembre de 2015 en pacientes no tratados previamente con melanoma irresecable o metastásico de tipo salvaje BRAF V600. La aprobación se basó en los resultados del estudio de fase 2 CheckMate-069 De los 142 pacientes inscritos, 109 tenían melanoma tanto de tipo salvaje BRAF como con mutación BRAF positiva. El criterio de valoración principal fue la tasa de respuesta objetiva (ORR) en los pacientes. En los pacientes con melanoma de tipo salvaje de BRAF tratados con el régimen de combinación, la tasa de respuesta global fue del 61% (IC del 95%: 48-71) en comparación con el 11% (IC del 95%: 3-25) en los pacientes que recibieron ipilimumab en monoterapia (P < 0,001).
El análisis adicional mostró que se observaron respuestas completas en el 22% de los pacientes. Se observaron respuestas parciales en el 43% del grupo de combinación y en el 11% del grupo de monoterapia con ipilimumab. El grupo de combinación tuvo una reducción del 60% del riesgo de progresión en comparación con ipilimumab solo (CRI=0,40; IC del 95%: 0,22-0,71; P < 0,002). La mediana de la SLP fue de 8,9 meses con la combinación (IC 95%: 7,0, NA) y de 4,7 meses con ipilimumab solo (IC 95%: 2,8-5,3).
En los estudios de farmacovigilancia, se produjo miocarditis en el 0,27% de los pacientes tratados con la combinación de ipilimumab y nivolumab. Johnson y cols. notificaron una miocarditis mortal en dos pacientes con melanoma que recibían tratamiento con ipilimumab y nivolumab. Ambos pacientes desarrollaron miositis con rabdomiólisis, inestabilidad eléctrica cardíaca temprana progresiva y refractaria, y miocarditis con una presencia robusta de infiltrados de células T y macrófagos.
En enero de 2016, la indicación de nivolumab se amplió para incluir el melanoma con mutación positiva, lo que hace que nivolumab sea eficaz independientemente del estado de BRAF.
Pembrolizumab
La proteína de muerte celular programada-1 (PD-1) y la diana relacionada PD-ligando 1 (PD-L1) se expresan en la superficie de las células T activadas en condiciones normales. La interacción PD-L1/PD-1 inhibe la activación inmunitaria y reduce la actividad citotóxica de las células T cuando se unen. Este bucle de retroalimentación negativa es esencial para mantener las respuestas inmunitarias normales y limita la actividad de las células T para proteger las células normales durante la inflamación crónica. Las células tumorales pueden eludir la citotoxicidad mediada por las células T expresando PD-L1 en el propio tumor o en las células inmunitarias que lo infiltran, lo que da lugar a la inhibición de la eliminación de las células tumorales mediada por el sistema inmunitario.
En septiembre de 2014, la FDA concedió la aprobación acelerada de pembrolizumab (Keytruda). Pembrolizumab es el primer anticuerpo monoclonal para la inhibición de PD-1. Inicialmente estaba indicado para el melanoma irresecable o metastásico y la progresión de la enfermedad tras el ipilimumab y, si la mutación BRAF V600 es positiva, un inhibidor de BRAF. La aprobación se basó en datos que incluían un estudio en el que aproximadamente el 24% de los pacientes experimentaron una reducción del tumor.
En diciembre de 2015, la FDA aprobó el pembrolizumab como tratamiento de primera línea para el melanoma irresecable o metastásico. La aprobación se basó en el ensayo de fase 3 KEYNOTE-006. Los pacientes con melanoma avanzado fueron aleatorizados para recibir pembrolizumab 10 mg/kg cada 2 semanas o cada 3 semanas, o 4 dosis de ipilimumab (3 mg/kg cada 3 semanas). La supervivencia sin progresión para los grupos de pembrolizumab fue del 47,3% y el 46,4%, respectivamente, y del 26,5% para el ipilimumab. Hay que tener en cuenta que en el ensayo se utilizó una dosis de pembrolizumab más alta que la aprobada por la FDA, que es de 2 mg/kg cada 3 semanas.
Ipilimumab
Ipilimumab es un inhibidor de la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4). Se trata de un anticuerpo humanizado dirigido a un receptor de regulación negativa en las células T activadas. El mecanismo de acción propuesto es la inhibición de la inactivación de las células T, lo que permite la expansión de las células T citotóxicas específicas del melanoma desarrolladas de forma natural.
Ipilimumab ha demostrado ser muy prometedor en pacientes con melanoma metastásico. Los ensayos clínicos en monoterapia y en combinación con otras inmunoterapias y vacunas han concluido o están en curso. El ipilimumab fue aprobado por la FDA en marzo de 2011 para el melanoma irresecable o metastásico. En julio de 2017, ipilimumab fue aprobado en adolescentes de 12 años o más para el tratamiento del melanoma no resecable o metastásico.
Hodi et al informaron de la mejora de la supervivencia con ipilimumab en pacientes con melanoma metastásico. En un estudio de fase III, 676 pacientes con melanoma irresecable en estadio III o IV cuya enfermedad había progresado mientras recibían tratamiento para la enfermedad metastásica fueron asignados aleatoriamente en una proporción 3:1:1 a ipilimumab más una vacuna peptídica de glicoproteína 100 (gp100), a ipilimumab o a gp100 solo. Ipilimumab se administró a una dosis de 3 mg/kg y se administró con o sin gp100 cada 3 semanas durante un máximo de 4 tratamientos; posteriormente, los pacientes recibirían una terapia de reinducción.
La mediana de la supervivencia global fue de 10 meses en los pacientes que recibieron ipilimumab más gp100, en comparación con 6,4 meses en los que recibieron gp100 solo. No hubo diferencias en la supervivencia en el otro brazo de ipilimumab en comparación con el brazo de ipilimumab más gp100. Debido a estos resultados, ipilimumab fue aprobado como tratamiento para el melanoma metastásico.
En un estudio de fase 3 de ipilimumab y dacarbazina comparado con dacarbazina y placebo, la supervivencia de los pacientes con melanoma metastásico mejoró en 2 meses (11 meses frente a 9 meses) en el brazo de ipilimumab; sin embargo, esos pacientes tuvieron más toxicidad de grado 3 y 4.
En el ensayo MDX010-20, los investigadores evaluaron los acontecimientos adversos (EA) relacionados con el sistema inmunitario en 676 pacientes previamente tratados por melanoma metastásico que fueron asignados aleatoriamente a recibir 1 de los siguientes 3 regímenes de tratamiento (en una proporción 3:1:1): (1) ipilimumab más gp100; (2) ipilimumab más placebo; o (3) gp100 más placebo. La mayoría de los EA relacionados con el sistema inmunitario se desarrollaron dentro de las 12 semanas posteriores a la dosificación inicial y, por lo general, se resolvieron en 6 a 8 semanas. Menos del 10% de los pacientes que recibieron cualquier tratamiento con ipilimumab experimentaron un EA relacionado con el sistema inmunitario más de 70 días después de la última dosis del fármaco, y todos estos EA fueron de grado 1 o 2. La mayoría de los EA relacionados con el sistema inmunitario, incluso los de grado 3/4, se manejaron fácilmente con monitorización y tratamiento temprano con corticosteroides; sólo 5 pacientes necesitaron infliximab por EA gastrointestinales, y los 5 mejoraron posteriormente.
La FDA aprobó el régimen de combinación de nivolumab más ipilimumab el 30 de septiembre de 2015 en pacientes no tratados previamente con melanoma irresecable o metastásico de tipo salvaje BRAF V600. Además, está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma cutáneo con afectación patológica de los ganglios linfáticos regionales >1 mm que hayan sido sometidos a una resección completa, incluyendo linfadenectomía total.
El uso de inhibidores de puntos de control inmunitarios para el tratamiento del melanoma avanzado ha evolucionado más allá de las monoterapias hacia estrategias de combinación. Este enfoque de combinación da lugar a tasas de respuesta en torno al 60% y a una supervivencia libre de progresión superior en comparación con la monoterapia con ipilimumab (mediana de 11,5 frente a 2,9 meses).
Ipilimumab también está aprobado en el ámbito adyuvante. Ver Terapia adyuvante, arriba.
Nivolumab e ipilimumab combinados
Nivolumab e ipilimumab tienen una actividad complementaria en el melanoma metastásico. En el estudio CheckMate 067, un ensayo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y de fase 3 en 945 pacientes con melanoma metastásico no tratados previamente, nivolumab combinado con ipilimumab y nivolumab solo dieron lugar a una supervivencia libre de progresión significativamente más larga que ipilimumab solo; en aquellos pacientes con tumores PD-L1 negativos, la terapia combinada fue más eficaz que cualquiera de los dos agentes por separado.
En el seguimiento a 5 años de los pacientes de CheckMate 067, la supervivencia global fue del 52% en el grupo de nivolumab más ipilimumab, en comparación con el 44% en el grupo de nivolumab y el 26% en el grupo de ipilimumab. La mediana de la supervivencia global fue de más de 60,0 meses (mediana no alcanzada) en el grupo de nivolumab-plus-ipilimumab, 36,9 meses en el grupo de nivolumab y 19,9 meses en el grupo de ipilimumab. Los cocientes de riesgo de muerte fueron de 0,52 con nivolumab más ipilimumab frente a ipilimumab, y de 0,63 con nivolumab frente a ipilimumab.97 Las directrices actuales de la National Comprehensive Cancer Network incluyen nivolumab más ipilimumab como una de las opciones terapéuticas de primera línea preferidas para el melanoma no resecable o maligno.
Radiación de haz externo
El cerebro es un lugar común de metástasis en el melanoma maligno. Las metástasis cerebrales se asocian a un mal pronóstico. El manejo de las metástasis cerebrales puede ser difícil debido a la rápida progresión de la enfermedad y a la resistencia a las terapias convencionales. La radiocirugía estereotáctica se utiliza cada vez más en pacientes con un número limitado de metástasis; es menos invasiva que la craneotomía. La radiación de haz externo por sí sola parece ser eficaz para paliar los síntomas. La quimioterapia sola es relativamente ineficaz, aunque se está investigando la combinación de quimioterapia con radiación externa.
Terapia con inhibidores de KIT
En un ensayo multicéntrico de fase II, la terapia dirigida con imatinib fue una opción de tratamiento eficaz en pacientes con melanoma avanzado que albergaba mutaciones o amplificación del protooncogen KIT. De 50 pacientes con melanomas procedentes de zonas acrales, mucosas o crónicamente dañadas por el sol con alteraciones en KIT, 24 pacientes evaluables con melanoma mutante en KIT (n = 8), con melanoma amplificado en KIT (n = 11) o con ambos (n = 5) fueron tratados con imatinib. Siete de estos 24 pacientes lograron una respuesta parcial a la terapia, y las respuestas de cinco pacientes se confirmaron en estudios de imagen posteriores, para una tasa de respuesta global confirmada del 21%.
Estos hallazgos refuerzan los resultados similares de dos estudios anteriores.
Vacunas
Un ensayo de fase III descubrió que la vacunación peptídica no mejoraba significativamente la supervivencia sin recaída ni la supervivencia global en pacientes con melanoma resecado de alto riesgo. Sin embargo, en dos pequeños estudios de fase I, las vacunas de tratamiento personalizado para el melanoma generaron una sólida respuesta inmunitaria y pueden haber ayudado a prevenir las recidivas. En los estudios, los investigadores identificaron las mutaciones genéticas específicas del tumor de cada paciente y los neoantígenos asociados a esas mutaciones. A continuación, produjeron una vacuna de ADN o ARN basada en péptidos y dirigida a varios de esos neoantígenos.