Resumen
El cuerpo humano se regenera constantemente tras un daño debido a las propiedades de autorrenovación y diferenciación de sus células madre residentes. Para recuperar los tejidos dañados y regenerar los órganos funcionales, la investigación científica en el campo de la medicina regenerativa intenta firmemente comprender los mecanismos moleculares a través de los cuales el potencial regenerativo de las células madre puede desplegarse en una aplicación clínica. El hallazgo de que algunos organismos son capaces de realizar procesos regenerativos y el estudio de los patrones evolutivos conservados en la regeneración de tejidos pueden conducir a la identificación de moléculas naturales de especies ancestrales capaces de extender su potencial regenerativo a los tejidos humanos. También se ha sugerido con fuerza esta posibilidad como resultado del uso de energías físicas, como los campos electromagnéticos y las vibraciones mecánicas en las células madre adultas humanas. Los resultados de los estudios científicos sobre la modulación de las células madre confirman la posibilidad de permitir una manipulación química del destino de las células madre in vitro y preparan el camino para el uso de moléculas naturales, así como de campos electromagnéticos y vibraciones mecánicas para dirigir las células madre humanas en su nicho dentro del cuerpo, mejorando la capacidad natural humana de autocuración.
1. Introducción Introducción
El cuerpo humano se regenera continuamente debido a las peculiares propiedades de sus células madre residentes.
Estas células poseen la capacidad única de autorrenovarse y diferenciarse, y el equilibrio entre estos dos procesos define el destino de las células madre y su papel principal en la regeneración de los tejidos.
La regeneración es la recuperación de la estructura y función de los órganos después de una lesión y está en la base de nuestro potencial de autocuración y, por tanto, de la preservación de la salud humana. Este proceso presenta una notable gradación en la forma en que se desarrolla en los organismos vivos, ya que, dentro de la misma especie, el potencial regenerativo es diferente entre los distintos órganos.
Para rescatar los tejidos dañados y restaurar la masa funcional de los órganos, se han realizado enormes esfuerzos en el creciente campo de la medicina regenerativa, dedicando la investigación científica a la comprensión de los mecanismos moleculares a través de los cuales el potencial regenerativo de las células madre (como las células madre mesenquimales humanas – hMSCs) puede desplegarse en una aplicación clínica . De hecho, las células madre tienen la capacidad de diferenciarse en una amplia gama de células adultas y su descubrimiento y aislamiento abrió el camino a nuevas esperanzas en el campo de la regeneración.
Por otro lado, muchos aspectos de la terapia basada en células impiden el uso de células madre para regenerar órganos y tejidos: entre ellos, se requiere una gran cantidad de células madre y el proceso de senescencia se produce durante la expansión celular primaria. Además, no es fácil aislar las células madre y comprometerlas todas hacia un fenotipo específico, ya que pueden diferenciarse en todo tipo de células maduras, incluidas las cancerosas. Por lo tanto, debería ser necesaria una configuración adecuada de la expansión in vitro de las MSC, la criopreservación y el almacenamiento para establecer la seguridad y la eficacia en los pacientes trasplantados.
Además, la mayoría de las aplicaciones de las células madre dirigidas a los pacientes se encuentran todavía en fase de ensayos experimentales, a excepción de algunos procedimientos realmente utilizados en la práctica clínica, como el trasplante de médula ósea en hematología .
Incluso la ingeniería de tejidos, una de las ramas de la medicina regenerativa basada en la regeneración de tejidos a partir de células con la ayuda de biomateriales y factores de crecimiento, sigue enfrentándose a varios problemas. De hecho, los tejidos regenerados utilizables por los pacientes son todavía muy limitados, como los tejidos de la piel, el hueso, el cartílago, los capilares y el periodontal. Además, los tejidos artificiales de ingeniería siguen presentando algunas limitaciones relacionadas con las dimensiones de la construcción que no pueden utilizarse para la recuperación de defectos graves. En realidad, los únicos tejidos de ingeniería susceptibles de tener una estructura tridimensional son los vasos, las estructuras cavernosas como la tráquea , o los tejidos que no están fisiológicamente dispersos, ya que la viabilidad de las células sembradas en un andamio disminuye gradualmente con el grosor. Incluso la utilización de factores de crecimiento solos o asociados a los constructos 3D sigue considerándose no del todo segura, ya que la influencia resultante en el entorno del receptor queda en parte por establecer. Por último, aún quedan otros obstáculos, como encontrar el mejor andamio, el biorreactor más adecuado y la solución óptima para sembrar diferentes poblaciones celulares con el fin de disponer de un material maduro relevante que pueda implantarse en los pacientes.
Todos estos problemas deben abordarse antes de que las células o los constructos de ingeniería puedan utilizarse de forma rutinaria en el ámbito clínico. Por lo tanto, desde hace tiempo se están llevando a cabo múltiples estudios para abordar la modulación de rasgos fisiológicos relevantes que se sabe que están implicados en la homeostasis de los tejidos y en la activación de los nichos de células madre. Para ello, además de investigar los efectos de las moléculas sintéticas, muchos investigadores han centrado su atención en los efectos provocados por las moléculas naturales y las energías físicas. Sus hallazgos se presentan a continuación.
2. Moléculas naturales
La capacidad de regenerar partes del cuerpo es común a muchas especies animales, aunque el potencial regenerativo varía entre los taxones. Algunos filos son capaces de reconstruir todas las partes del cuerpo, mientras que otros no pueden regenerar los órganos internos.
El Danio rerio (pez cebra) se encuentra entre los organismos capaces de realizar procesos regenerativos sorprendentes, lo que ha provocado la necesidad de descubrir las estrategias de regeneración subyacentes. Desde hace poco, el pez cebra se utiliza habitualmente como modelo animal de organogénesis y regeneración, debido a su capacidad para regenerar órganos complejos, como el corazón, el sistema nervioso central y las extremidades, con una eficacia extraordinariamente superior a la de los humanos. Otra especie que exhibe un asombroso potencial regenerativo es el ajolote mexicano (Ambystoma mexicanum), que puede hacer autocopias regenerando una extremidad perdida, la cola o partes del cerebro, el corazón y la mandíbula inferior. Otras criaturas en el punto de mira por sus capacidades regenerativas son las salamandras, así como varias ranas , o los tunicados . A pesar de su distancia evolutiva, como en el caso del pez cebra, al que separan unos 450 millones de años de los seres humanos, nuestras células madre pueden seguir percibiendo las señales microambientales ancestrales de estas especies, como demuestra el hallazgo de que las células CD34+ de la sangre del cordón umbilical humano son reclutadas en la vasculogénesis temprana tras el trasplante en embriones de pez cebra anteriores a la gastrulación, pero no posteriores a ella . En consonancia con este punto de vista está el hallazgo de que se han descubierto respuestas transcripcionales conservadas entre la diferenciación de las hMSCs, la embriogénesis de Xenopus y la regeneración del ajolote, identificando redes comunes en todas las especies modelo que están asociadas a la despolarización (cambios en el potencial de reposo celular) .
En conjunto, estos hallazgos y el despliegue de la biología comparativa en el análisis de los patrones evolutivos conservados en la regeneración de tejidos pueden conducir a la identificación de moléculas naturales capaces de extender su potencial regenerativo de las especies ancestrales a los tejidos humanos a través de la manipulación de mecanismos comunes/similares en sus células madre residentes.
La investigación del papel de las moléculas naturales en la biología de las células madre se está convirtiendo en un área de investigación creciente. Por ejemplo, se ha visto que la psoralidina, un compuesto fenólico natural que se encuentra en las semillas de Psoralea corylifolia, inhibe NOTCH1 en las células madre del cáncer de mama y en las células del cáncer de mama, lo que conduce a una detención del crecimiento y a la inhibición de la transición epitelial a mesenquimal (EMT) . Además, dos extractos de hierbas (extracto de hoja de Tithonia diversifolia y extracto de Momordica foetida) condujeron a una disminución de la adipogénesis y la acumulación de gotas de lípidos en las células madre derivadas del tejido adiposo humano (hADSCs) . Dos compuestos naturales, el honokiol (un polifenol de bajo peso molecular aislado del género Magnolia) y el hiperósido (un compuesto flavonoide extraído del Hypericum perforatum), demostraron que podían inducir la diferenciación en neuronas en la línea celular de carcinoma embrionario murino P19 . Los compuestos sintéticos creados mediante el ensamblaje de moléculas naturales también han demostrado su eficacia en la modulación de la biología de las células madre in vitro e in vivo. En este sentido, se ha demostrado que los ésteres mixtos de moléculas naturales, como los ésteres mixtos de hialuronano con ácidos butírico y retinoico (HBR), aumentan notablemente la cardiogénesis y la vasculogénesis en las células madre embrionarias de ratón y en las hMSC, potenciando la capacidad de las hMSC de placenta a término de promover la regeneración del miocardio infartado in vivo en modelos animales pequeños (rata) y grandes (cerdo) con insuficiencia cardíaca postinfarto . Curiosamente, en el miocardio de ratas infartadas, el propio HBR actuó a través de la liberación intracelular de sus moléculas injertadas naturales para permitir una disminución significativa del tamaño del infarto, y de los miocitos apoptóticos, lo que condujo a una remodelación miocárdica inversa, a la normalización de la contractilidad miocárdica y el aumento de la masa vital del miocardio y el metabolismo, a través del aumento/reclutamiento del número de células madre endógenas positivas a stro-1 (un marcador de células madre mesenquimales), el aumento del número de elementos locales con identidad de pericitos e importantes procesos de revascularización . Este hallazgo demuestra la viabilidad de la focalización química en órganos dañados para permitir la supervivencia y reparación de los tejidos sin necesidad de trasplante de células madre. En consonancia con estos resultados, un simple cóctel de ácidos hialurónico, butírico y retinoico fue capaz de mejorar la revascularización y la función del injerto de islotes mediante hMSCs derivadas de tejido adiposo en ratas diabéticas .
La adición de melatonina a esta mezcla de moléculas naturales fue capaz de cambiar el compromiso de las hMSCs hacia un destino osteogénico, lo que indica la viabilidad de crear un conjunto multicomponente y multiobjetivo de agentes naturales para redirigir químicamente el repertorio multilineal de las hMSCs .
Un gran avance en el esfuerzo de utilizar conjuntos naturales de moléculas para dirigir los destinos celulares en condiciones normales y patológicas se produjo al descubrir que los extractos de embriones de pez cebra obtenidos en diferentes etapas de desarrollo eran capaces de contrarrestar la tasa de proliferación de varias líneas celulares de cáncer . Los extractos de los estadios de desarrollo embrionario inicial, intermedio y final provocaron un aumento evidente de la expresión de p53 en asociación con la reducción del crecimiento . En algunas líneas celulares de cáncer, como el adenocarcinoma de riñón, la disminución de la proliferación se asoció a cambios en la fosforilación de pRb, un modulador del ciclo celular . Además, en las células de adenocarcinoma de colon, se observó una activación de la vía apoptótica dependiente de p73 . Una mezcla de extractos de pez cebra en fase de desarrollo temprana, media y tardía también fue capaz de mejorar la supervivencia de las células a los estímulos tóxicos, como demuestra la reducción de la mortalidad observada en células procedentes de rodajas de hipocampo de ratón (área CA1) que habían sido sometidas a la privación de suero o al tratamiento con NMDA (N-metil-D-aspartato) . Estos hallazgos y las observaciones previas que mostraban que el microambiente embrionario es capaz de suprimir el desarrollo tumoral durante los procesos de diferenciación celular, nos llevaron a investigar más a fondo si los factores embrionarios del pez cebra también pueden ser explotados en una etapa de desarrollo para controlar características esenciales en la dinámica de las células madre. Con este fin, utilizamos con éxito extractos de pez cebra en fase de desarrollo (obtenidos de embriones de 5,15 horas después de la fecundación) en hADSCs de paso temprano para aumentar la expresión de multipotencia de las células madre, y la transcripción de TERT, que codifica la subunidad catalítica de la telomerasa, así como la expresión génica de BMI1, un remodelador de la cromatina que actúa como un importante represor de la senescencia independiente de la telomerasa .
En general, los estudios mencionados, que muestran la posibilidad de permitir una manipulación química del destino de las células madre in vitro, pueden allanar el camino para el uso de la química natural o sintética para dirigirse a las células madre humanas donde ya son residentes en todos los tejidos del cuerpo. Esto conduciría al desarrollo de una medicina regenerativa ejecutada sin las necesidades de trasplante de células (madre) o de tejidos.
3. Energías físicas
La posibilidad de utilizar energías físicas para impulsar los procesos regenerativos ha sido fuertemente sugerida por la capacidad de los campos electromagnéticos y las vibraciones mecánicas para impulsar la reprogramación eficiente in situ del potencial diferenciador y regenerativo de nuestras células madre endógenas.
De hecho, estamos inmersos en una gran variedad de estímulos físicos, entre los que se encuentran los campos electromagnéticos, la radiación luminosa y los patrones mecánicos oscilatorios. En este sentido, nuestra vida, que contiene una aparente infinidad de oscilaciones rítmicas, incluidas las oscilaciones intracelulares de calcio y pH , así como la expresión rítmica de genes y proteínas, puede considerarse como una parte de la naturaleza vibratoria del universo.
Ahora es evidente que nuestras células perciben y generan energías como los campos magnéticos y las oscilaciones mecánicas . Las células contienen una red de microtúbulos que, debido a su polaridad eléctrica y modos de vibración intrínsecos, es capaz de generar campos eléctricos de alta frecuencia con características de radiación . La aplicación de la microscopía de barrido en túnel (STM) a los microtúbulos que crecen sobre una matriz de nanoelectrodos, dentro de una réplica celular artificial diseñada para bombear frecuencias electromagnéticas, ha demostrado la existencia de patrones de resonancia entre los dímeros de tubulina, o los microtúbulos completos, y las frecuencias aplicadas . La STM también proporcionó pruebas de que dichos patrones de resonancia podían visualizarse como «perfiles de corriente de túnel» específicos correspondientes a las frecuencias electromagnéticas bombeadas . La selectividad de la región de frecuencias para atraer tipos particulares de modificaciones conformacionales establece que los cambios mecánicos puros pueden ser manejados remotamente de una manera atómica mediante el uso de campos electromagnéticos.
La importancia de la red de microtúbulos como un sistema de transporte de información también se deduce por el hallazgo de propiedades de conmutación de memoria multinivel en un solo microtúbulo del cerebro . Incluso el ADN, a pesar de su papel de almacenamiento y expresión de la información genética, cuando se considera como una entidad vibratoria cargada eléctricamente, puede contribuir a la polaridad celular, también en virtud de su constante ensamblaje en diferentes bucles y dominios que son un componente esencial de la nanomecánica y la nanotopografía impartida a esta macromolécula por los factores de transcripción y los motores moleculares. En consecuencia, se han revelado espectros de frecuencia de resonancia electromagnética para el ADN, que se encontró que exhibe resonancias electromagnéticas en el amplio rango de frecuencias de KHz, MHz, GHz, a THz .
Recientemente, la medicina regenerativa se ha centrado en el uso de estímulos biofísicos para modular la dinámica celular . Los factores físicos del microambiente celular, incluyendo la mecánica de la matriz, la geometría y la forma de las células, las fuerzas mecánicas y los aspectos nanotopográficos de la matriz extracelular, pueden modular el destino de las células madre . Hay pruebas de que este tipo de regulación se ve muy afectada por la coexistencia de señales insolubles, adhesivas, mecánicas y topológicas contenidas y reguladas dinámicamente dentro del nicho de las células madre . Los estímulos biofísicos pueden ser percibidos por las células madre y transformados en respuestas bioquímicas y funcionales intracelulares, un proceso conocido como mecatransducción. La maquinaria sensorial de las células madre puede, al mismo tiempo, percibir e integrar varias señales procedentes del nicho y convertirlas en respuestas coherentes que permitan la modulación de la expresión génica y del destino de las células madre.
Durante años, los científicos han intentado dirigir el destino de las células madre con la ayuda de la química, aumentando la proliferación celular con factores de crecimiento o fabricando construcciones 3D derivadas de la combinación de células madre o células adultas maduras, con polímeros naturales o artificiales. Sólo en los últimos años se han realizado esfuerzos para interactuar con las células in vivo, directamente en pacientes o en modelos animales, e in vitro en cultivos celulares. Recientemente, algunos grupos de investigación han demostrado la posibilidad de utilizar estímulos físicos directamente en pacientes, tejidos y células.
La idea que subyace al uso de estímulos físicos en los tejidos y el cuerpo ya fue propuesta en 1974 por Richard Nuccitelli, quien obtuvo pruebas sobre la corriente iónica endógena y la interacción con el campo eléctrico en los tejidos animales multicelulares . Hoy en día, es posible explicar los cambios en el comportamiento celular, tras la estimulación electromagnética, considerando un efecto sobre la polaridad celular y sobre el nicho de células madre en el cuerpo.
El uso de energías físicas con fines terapéuticos es ahora bien conocido, siendo aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) y utilizado en pacientes. Se han diseñado varios dispositivos basados en diferentes mecanismos físicos y se han observado los efectos beneficiosos directamente en los pacientes. Los ultrasonidos se han utilizado con fines médicos desde 1950 en algunas situaciones patológicas, como la tendinitis o la bursitis.
Incluso el uso de campos electromagnéticos de frecuencia extremadamente baja (ELF-EMFs) con frecuencias inferiores a 100 Hz, y una intensidad de campo magnético que abarca de 0,1 a 20 mT, se convirtió en una terapia útil para la regeneración de tejidos blandos, la reparación de fracturas y el tratamiento de la osteoporosis . Los mecanismos de acción de los FEB no están todavía claros. Sin embargo, se ha demostrado que las corrientes eléctricas pueden acelerar la activación celular e influir en la remodelación epigenética. En particular, el uso de FEB de 50 Hz en células GC-2 disminuyó la metilación de todo el genoma y la expresión de las metiltransferasas de ADN en células madre neurales (NSC) aisladas del hipocampo de ratones recién nacidos. Además, la irradiación con FEB a 1 mT y 50 Hz durante 12 días mejoró la proliferación de las NSC y la especificación del destino de las células neuronales a través de la regulación dependiente del canal Cav1 y la modificación de las histonas. Estos resultados demuestran la viabilidad del uso de estímulos físicos para afectar al destino celular.
En este contexto, primero hemos demostrado la posibilidad de utilizar FEB-EMF para modular la transcripción de genes de péptidos reguladores del crecimiento esenciales en células miocárdicas adultas y para mejorar la cardiogénesis y la diferenciación terminal en células miocárdicas que laten espontáneamente en células madre embrionarias (ES) de ratón . A continuación, con la ayuda de un transportador radioeléctrico asimétrico (REAC), descubrimos que los campos radioeléctricos de 2,4 GHz adecuadamente transportados podían producir importantes efectos biológicos en las células ES de ratón y en las células madre adultas humanas. En ambos tipos de células, demostramos que los campos radioeléctricos transportados por el REAC provocaban un aumento de la expresión de los genes relacionados con el tallo, seguido del compromiso hacia linajes neuronales, miocárdicos y de músculo esquelético. Los mismos resultados de diferenciación fueron inducidos por la exposición a REAC en los fibroblastos de la piel humana: por primera vez, las células adultas somáticas no troncales humanas se comprometieron con linajes en los que nunca aparecerían de otro modo. Este efecto fue mediado por un cambio bifásico en la expresión de genes de pluripotencia, una sobreexpresión temporal seguida de una regulación a la baja, y no requirió el uso de tecnologías de transferencia de genes mediadas por vectores virales ni de una engorrosa química sintética.
Es de destacar que la exposición a REAC de las hADSCs fue capaz de convertir la senescencia de las células madre, que se produce tras una expansión in vitro prolongada (hasta 30 pases), en un fenómeno reversible, asociado a una disminución de la expresión de la β-galactosidasa asociada a la senescencia y a un aumento de la expresión del gen TERT y de la longitud de los telómeros. La acción de REAC también potenció la transcripción génica de BMI1 y la de los genes relacionados con el tallo, estableciendo un brazo independiente de la telomerasa para la reversión de la senescencia . Estos hallazgos pueden tener importantes implicaciones biomédicas, ya que las células madre senescentes disminuyen su potencial de autorrenovación y diferenciación, reduciendo su capacidad de regeneración tisular in vivo y la posibilidad de una expansión prolongada in vitro antes del trasplante.
Acompañando los amplios efectos biológicos de la estimulación REAC está la observación de que esta tecnología fue capaz de promover la diferenciación neurológica y morfofuncional en las células PC12 , una línea celular de feocromocitoma suprarrenal de rata que muestra características metabólicas de la enfermedad de Parkinson. La respuesta de las células al campo electromagnético estuvo mediada por la activación transcripcional de genes neurogénicos, como la neurogenina-1, la β3-tubulina y el factor de crecimiento nervioso (NGF), y se asoció con un aumento consistente del número de células que expresan tanto la β3-tubulina como la tirosina hidroxilasa . Estos hallazgos abren la nueva perspectiva de utilizar las energías físicas en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas y en la reprogramación de las células (madre) cancerosas en elementos regenerativos normales. Más recientemente, descubrimos que la acción de REAC podía ser contrarrestada significativamente por el tratamiento de las células madre con 4-metilumbeliferona (4-MU), un potente represor de la hialuronano (HA) sintasa de tipo 2 y de la síntesis endógena de HA . Esta observación sugiere que las respuestas mediadas por REAC pueden haber ocurrido a través de un papel pleiotrópico esencial de este glicosaminoglicano en la regulación de la polaridad de las células (madre).
Las ondas de choque extracorpóreas (ESW) representan otro tipo de estímulo biofísico que se está aplicando cada vez más en el campo de la medicina regenerativa y que podría clasificarse como «mecanoterapia» (es decir, terapia de ondas de choque extracorpóreas, ESWT). En efecto, las ESW son ondas «mecánicas», caracterizadas por una fase inicial positiva muy rápida, de gran amplitud, seguida de una presión negativa, que produce una «microexplosión» que puede dirigirse sobre una zona objetivo (cuerpo, tejido o células) para estimular o modificar las células en su comportamiento. Las ondas de choque son generadas por un dispositivo electrohidráulico que produce una descarga de chispas de condensador de alto voltaje bajo el agua, transportada por un reflector elíptico sobre los tejidos o las células.
En la década de 1980, las ondas de choque se utilizaron en urología (litotricia) para desintegrar los cálculos renales . Posteriormente, la aplicación de la ESW se ha extendido a otros campos, mostrando esperanzas prometedoras para promover la curación de tejidos y la recuperación de trastornos patológicos. Una de las primeras aplicaciones fue en el campo de la ortopedia, para inducir la neovascularización y mejorar el suministro de sangre y la regeneración de los tejidos. Las investigaciones sobre el uso de esta tecnología se extendieron progresivamente, y condujeron a su aplicación en el tratamiento de trastornos musculoesqueléticos, patologías de los tendones, alteraciones de la curación ósea y enfermedades óseas vasculares. El uso de la ESW también se ha extendido al campo de la dermatología para las alteraciones de la cicatrización de heridas y úlceras. Sin embargo, hasta la fecha no se conoce bien el mecanismo exacto por el que las células convierten las señales mecánicas en respuestas bioquímicas. Hasta ahora se ha hecho hincapié en los mecanismos mediados por la liberación de ATP y la activación de los receptores P2, que pueden fomentar la proliferación celular y la remodelación tisular a través de la activación de Erk1/2 , así como de las vías de señalización PI-3K/AKT y NF-κB, y la implicación de la señalización TLR3 y posteriormente TLR4. Varios estudios realizados in vitro demostraron el efecto de las ESW en la modulación celular a través de la «mecatransducción». Recientemente, se descubrió que las ESW activan las ADSC a través de las vías de señalización MAPK, PI-3K/AKT y NF-κB y que inducen en las células HUVEC una sobreexpresión de factores angiogénicos y de caveolina-1, una proteína constitutiva de las caveolas, implicada en la regulación del crecimiento celular, el tráfico de lípidos, la endocitosis y la migración celular.
Además, el efecto de las ESWT sobre el comportamiento celular demostró ser un fenómeno dependiente de la dosis. En un estudio publicado por Zhang y colaboradores, las células expuestas a ESW de baja energía (0,04 e 0,13 mJ/mm2) mejoraron la expresión de algunos factores angiogénicos, como eNOS, Ang-1 y Ang-2. Por otro lado, a mayor energía, la ESW indujo una reducción de la expresión de factores angiogénicos y un aumento de la apoptosis . Estos resultados sugieren que los efectos biológicos de las ondas de choque están fuertemente correlacionados con la intensidad de la energía aplicada y, por lo tanto, con las fuerzas mecánicas relacionadas.
Recientemente, se han caracterizado los efectos de las ondas de choque sobre la expresión de IL-6, IL-8, MCP-1 y TNF-α en los fibroblastos del ligamento periodontal humano . Tras una inhibición temprana de la expresión de los mediadores proinflamatorios, las ondas de choque provocaron un aumento relacionado con la dosis de la IL-6 y la IL-8, mientras que redujeron la expresión del TNF-α. La mayor parte de la literatura mostró un efecto antiinflamatorio de la ESWT in vivo. No obstante, el efecto proinflamatorio de la ESWT observado parcialmente en las células in vitro puede sugerir un evento proactivador mediado por la expresión de citoquinas y quimioquinas. Se suponía que los impulsos de las ondas de choque sobre las células eran capaces de crear un medio proinflamatorio, mediado por la mecano-transducción . Sin embargo, este mecanismo puede implicar una acción más compleja sobre toda la arquitectura del nicho, con las células (madre) incrustadas comportándose como sensores y activadores de la respuesta regenerativa.
En realidad, la vibración mecánica puede representar una modalidad relevante para afectar a la reprogramación de células madre in vivo sin tener que recurrir a procedimientos de trasplante. En este sentido, hemos demostrado y patentado por primera vez la capacidad de las células de mostrar firmas «vibracionales» (nanomecánicas) de su salud y de su repertorio multilingüe. Los procesos vitales de amplio alcance se configuran en torno a las características nanomecánicas de las estructuras subcelulares, como las redes microtubulares, impartiendo características de conectividad y sincronización que pueden ser transferidas y registradas desde la superficie celular. La microscopía de fuerza atómica (AFM) se puede utilizar para obtener información sobre las propiedades nanomecánicas celulares, proporcionando la oportunidad de identificar las firmas vibracionales que se pueden utilizar para impulsar los compromisos específicos del linaje en diferentes poblaciones de células madre in vitro o incluso in vivo para promover el rescate endógeno en órganos enfermos.
4. Conclusión
La visión emergente de una biología de las células (madre) gobernada por fuerzas físicas e influenciada por moléculas naturales ancestrales puede llevarnos a reinterpretar la forma en que imaginamos el campo de la medicina regenerativa para un futuro próximo.
De hecho, debido a la naturaleza difusiva de los campos electromagnéticos y las vibraciones mecánicas, está surgiendo la oportunidad de dirigir y reprogramar las células madre allí donde se encuentran, potenciando nuestra capacidad natural de autocuración sin las necesidades de trasplante de células (madre) que aún muestran notables limitaciones.
Conflictos de intereses
Los autores declararon no tener ningún conflicto de intereses potencial con respecto a la investigación, la autoría y la publicación de este artículo.
Contribuciones de los autores
Federica Facchin y Eva Bianconi contribuyeron a partes iguales como co-primeros autores de este estudio.
Agradecimientos
Los autores declararon haber recibido el siguiente apoyo financiero para la investigación, autoría y/o publicación de este artículo: financiado por Eldor Lab, Milán, Italia, y AMeC (Associazione Medicina e Complessità), Via Valdirivo 19, 34100 Trieste, Italia.