Discusión
Adderall, formulación de sales de D-anfetamina y L-anfetamina en la proporción de 3 : 1, es un fármaco estimulante del SNC de prescripción para el TDAH y se utiliza en todos los grupos de edad. Se desconoce el mecanismo exacto del impacto cardiovascular de los estimulantes. Los mecanismos propuestos por los que los estimulantes pueden dar lugar a acontecimientos cardiovasculares adversos son: (a) elevación de la presión arterial (PA) y aumento de la frecuencia cardíaca (FC), (b) aumento de los niveles de catecolaminas circulantes que inducen vasoespasmo, (c) aumento de los niveles de productos finales de glicación inmunoactivos proinflamatorios circulantes que causan vasculitis, (d) inducción de la prolongación del intervalo QT que se asocia con torsades de pointes, y (e) hiperplasia de la íntima de las arterias coronarias.
Las anfetaminas tienen efectos cronotrópicos y presores agudos. La literatura epidemiológica cardiovascular ha demostrado que incluso los aumentos modestos de la PA y la FC se han asociado con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares adversos . En el metaanálisis realizado por Mick et al. en 2.665 pacientes adultos, se observó que los estimulantes del SNC utilizados para el TDAH en adultos se asociaron con un aumento estadísticamente significativo de la frecuencia cardíaca en reposo de 5,7 lpm y un aumento de la presión arterial sistólica de 1,2 mmHg, pero no de la presión arterial diastólica. También se observó un bajo riesgo global (≤5%) de eventos cardiovasculares clínicamente significativos, incluyendo taquicardia o hipertensión . Los estudios epidemiológicos han demostrado que la frecuencia cardíaca en reposo elevada es un importante factor predictivo independiente de la mortalidad y de una menor esperanza de vida . Cooney et al. demostraron que un aumento de 15 lpm en la frecuencia cardíaca aumentaba la tasa de mortalidad por enfermedad cardiovascular en un 23-50% en hombres y mujeres . Perret-Guillaume et al. demostraron que un aumento de la frecuencia cardíaca de 10 lpm se asocia a un aumento del 20% del riesgo de muerte cardíaca . Los aumentos de la FC comparables a los observados con el tratamiento con estimulantes del SNC para el TDAH en adultos se han asociado a un aumento de la mortalidad cardiovascular del 17% y de alrededor del 8% en aquellos con enfermedad arterial coronaria . En otro estudio realizado por Wilens et al., se observó un cambio estadísticamente significativo en la presión arterial sistólica de unos 5 mm Hg y en la presión arterial diastólica de unos 7 mm Hg. Se ha reconocido que las variaciones de la presión arterial de esta magnitud, en particular durante el tratamiento a largo plazo, aumentan la morbilidad y la mortalidad.
Las entradas cardíacas simpáticas y parasimpáticas anormales secundarias al uso de estimulantes pueden dar lugar a un aumento de la excitabilidad y conductancia miocárdicas. Los pacientes con una actividad exagerada del sistema nervioso simpático son más susceptibles de desarrollar arritmias cardíacas clínicamente significativas, normalmente más en el contexto de un defecto cardíaco estructural subyacente. Hay muy pocos informes que asocien el tratamiento con anfetamina-dextroanfetamina a la fibrilación auricular y al aleteo auricular de nueva aparición. Un reciente estudio de análisis de series de casos realizado en 1224 pacientes de <17 años mostró un mayor riesgo de arritmia en todos los periodos expuestos (ratio de incidencia 1,61, intervalo de confianza del 95%: 1,48 a 1,74), y el riesgo fue mayor en los niños con cardiopatía congénita. El riesgo de infarto de miocardio fue mayor entre 8 y 56 días después del inicio del tratamiento con metilfenidato. En general, para todos los períodos expuestos no hubo un riesgo significativo de infarto de miocardio (1,33, 0,90 a 1,98). No hubo un aumento significativo del riesgo de hipertensión, accidente cerebrovascular isquémico o insuficiencia cardíaca.
También se ha notificado en raras ocasiones que otros estimulantes del SNC, como modafinilo y metilfenidato, causan contracciones ventriculares prematuras frecuentes . Zhang et al. mostraron que los pacientes con síndrome de QT largo, especialmente los varones, cuando fueron tratados con medicamentos para el TDAH, tuvieron un mayor riesgo de eventos cardíacos desfavorables durante el seguimiento. Los fármacos estimulantes no modificaron significativamente el intervalo QTc medio. Sin embargo, una pequeña proporción de individuos de la cohorte de estudio presentó un incremento del QTc de 30 a 60 milisegundos hasta superar los 470-500 milisegundos.
Los tres estudios observacionales más importantes realizados en adultos que abordan si los fármacos estimulantes y no estimulantes recetados se asocian con acontecimientos cardiovasculares adversos son los de Holick et al. Holick et al. realizaron su estudio en una cohorte emparejada de 21.606 iniciadores de medicación estimulante para el TDAH, 21.606 iniciadores de atomoxetina y 42.993 cohortes de población general emparejadas por edad y sexo (mayores o iguales a 18 años) entre 2003 y 2006. En su análisis secundario, observaron un mayor riesgo de ataque isquémico transitorio, y no de accidente cerebrovascular, entre los adultos que iniciaron la medicación para el TDAH en comparación con la población general. Sin embargo, a diferencia del análisis primario, la cohorte de la población general no se emparejó con la cohorte combinada de usuarios de atomoxetina y estimulantes de prescripción médica mediante el emparejamiento por propensión.
Schelleman et al. emparejaron a 43.999 nuevos usuarios de metilfenidato con 175.955 no usuarios en adultos (mayores o iguales a 18 años de edad) e informaron de que el metilfenidato se asocia con un riesgo 1,8 veces mayor de muerte súbita o arritmia ventricular, pero no se observó una tendencia similar para el ictus, el infarto de miocardio o la combinación de ictus e infarto de miocardio. El inconveniente de este estudio fue que los análisis primarios se ajustaron sólo por edad y fuente de datos. Hubo riesgos menores pero significativamente mayores de muerte súbita, arritmia ventricular y muerte por todas las causas, similares a los análisis primarios, con análisis posteriores que utilizaron puntuaciones de propensión para abordar los factores de confusión.
El más extenso y más grande de los tres estudios de adultos realizados por Habel et al. no informó de ningún aumento del riesgo de infarto de miocardio, muerte súbita cardíaca y accidente cerebrovascular entre 150.359 adultos usuarios de estimulantes de prescripción para el TDAH durante una mediana de exposición corta (0,33 años) en comparación con 292.839 no usuarios en adultos de 25 a 64 años. Sorprendentemente, los resultados estadísticos sugirieron que los medicamentos para el TDAH tienen un efecto protector con respecto a los resultados cardiovasculares graves, lo cual, según los propios autores, es biológicamente inverosímil y muy probablemente podría atribuirse a un «efecto de usuario sano». El grupo de pacientes de los tres estudios observacionales mencionados era menos selectivo que el de los ensayos clínicos aleatorios, pero ciertamente más sano que la población general de adultos con TDAH. La mayor limitación del estudio de Habel et al. es la consideración de sólo los eventos cardiovasculares graves que amortiguaron la conclusión absoluta a pesar del gran tamaño de la muestra.
Estos resultados fueron similares a otros dos estudios que se realizaron en niños y adultos jóvenes. McCarthy et al. no mostraron ningún aumento del riesgo de muerte súbita asociado a los estimulantes y a la atomoxetina en pacientes de 2 a 21 años . Cooper et al. realizaron un estudio de cohortes retrospectivo en niños y adultos jóvenes de 2 a 24 años y mostraron que los usuarios actuales de fármacos para el TDAH no presentaban un mayor riesgo de sufrir eventos cardiovasculares graves, aunque el límite superior del intervalo de confianza del 95% indicaba que no podía descartarse una duplicación del riesgo. Sin embargo, la magnitud absoluta de dicho aumento del riesgo sería baja.
Las preocupaciones de seguridad con respecto al uso de estimulantes con receta han guiado la política reguladora gubernamental de vez en cuando. Las recomendaciones clínicas actuales enfatizan la necesidad de evaluar los antecedentes cardíacos personales y familiares del paciente antes de iniciar la farmacoterapia para el TDAH, estando atentos a los antecedentes cardiovasculares anormales (por ejemplo, muerte súbita/inesperada prematura en niños o adultos jóvenes, arritmias clínicamente importantes, síndrome de QT prolongado, cardiomiopatía hipertrófica y síndrome de Marfan) . La FC y la PA deben medirse antes de iniciar la medicación y de forma rutinaria durante el tratamiento. El cribado universal con electrocardiograma no ha demostrado ser rentable, ya que no ha demostrado ningún beneficio incremental en la prevención de la muerte súbita cardíaca en niños con TDAH . El cribado con electrocardiograma y la consulta con el cardiólogo se recomiendan para los pacientes con TDAH que tienen antecedentes positivos de anomalías cardíacas estructurales y, aunque el electrocardiograma de referencia antes de iniciar la medicación para el TDAH es considerado razonable por el ACC/AHA, no está respaldado por la Academia Americana de Pediatría.
El nuestro es el primer informe de un caso de IAM y fibrilación auricular en un adulto que tomaba sales anfetamínicas mixtas de acción corta sin intención de sobredosis o abuso, hasta donde sabemos. El paciente redujo su dosis anterior de 20 mg de sales mixtas de anfetamina dos veces al día a 20 mg una vez al día. Sin embargo, consumió más de su dosis total diaria (30 mg ← 20 mg) de sales mixtas de anfetamina el día de la presentación. La asociación temporal de IAM y fibrilación auricular con una dosis superior a la habitual de sales anfetamínicas mixtas hace que las anfetaminas sean la etiología más plausible. Es difícil determinar si la fibrilación auricular se produjo de forma independiente o se vio exacerbada por una dosis de estimulante superior a la habitual. El uso simultáneo de alcohol con estimulantes puede haber tenido efectos aditivos. Las enzimas del citocromo P450 en el hígado participan en el metabolismo tanto del alcohol como de la anfetamina. El alcohol compite con la anfetamina por el metabolismo en el hígado y, por lo tanto, puede aumentar la biodisponibilidad de la anfetamina
En un consumidor adulto de estimulantes, en ausencia de factores de riesgo cardiovascular, el vasoespasmo coronario, ya sea epicárdico o microvascular, puede ser un motivo predominante de IAM. Estos pacientes suelen presentar un dolor torácico atípico. El diagnóstico de IAM implica la elevación de los biomarcadores de necrosis miocárdica, los síntomas isquémicos y los cambios en el electrocardiograma. El tratamiento de estos pacientes se guía por la presentación clínica y los estudios de imagen iniciales empleados para evaluar la función ventricular izquierda y la permeabilidad coronaria. Aquellos con dolor torácico persistente, inestabilidad hemodinámica y aumento de los niveles de troponina deben ser tratados caso por caso.
El TDAH en adultos es significativamente perjudicial y el uso de estimulantes del SNC entre los adultos va en aumento. Es probable que en los próximos años un número cada vez mayor de población adulta con TDAH no saludable esté expuesta al tratamiento con estimulantes del SNC. En la actualidad no se pueden extraer conclusiones definitivas sobre la seguridad cardiovascular general de estos agentes en pacientes con distinto riesgo de enfermedad cardiovascular o en relación con la exposición crónica al tratamiento. En la actualidad, hay menos datos disponibles para guiar e informar la práctica clínica en muchos pacientes con TDAH en adultos y enfermedad cardiovascular concomitante y/o factores de riesgo.