Discusión
La característica principal del estudio actual es la evaluación sistemática sobre el resultado de las convulsiones de la interrupción de la CBZ en varios subgrupos. Además, mostramos aquí que la interrupción de la CBZ produce un amplio espectro de cambios significativos en las concentraciones séricas de colesterol total, HDL, LDL, SHBG y testosterona, mientras que los estudios anteriores se han centrado en vías metabólicas únicas. A pesar del tamaño relativamente modesto de la muestra, la importancia de los resultados atestigua la solidez del efecto. Se espera que la consecuencia global de estos cambios se traduzca en una disminución considerable del riesgo de enfermedad vascular isquémica y de disfunción sexual en los hombres.
En el estudio actual, aproximadamente el 40% de los pacientes no estaban finalmente dispuestos a interrumpir la CBZ aunque inicialmente habían expresado su conformidad con una evaluación de los efectos secundarios metabólicos relacionados con la CBZ. La mayoría de los pacientes habían estado libres de convulsiones con CBZ durante décadas sin experimentar ningún efecto secundario notable. Por otra parte, el envejecimiento es el factor de riesgo más importante para los eventos vasculares. Sin embargo, una proporción significativa de pacientes decidió continuar con la CBZ a pesar de apreciar los posibles riesgos relacionados con los efectos a largo plazo de la IE. Se subraya la importancia de una buena comunicación entre el paciente y el médico tratante en estas situaciones.
Hubo algunas diferencias en las características basales de los pacientes del estudio en relación con el estado de la CBZ al inicio (continuación frente a interrupción). La proporción de pacientes sin convulsiones fue significativamente mayor en los que continuaron con la CBZ y que estaban ansiosos por la posibilidad de la reaparición de convulsiones en estos sujetos actualmente libres de convulsiones. El porcentaje de testosterona libre fue menor en el grupo de interrupción de la CBZ, lo que sugiere que especialmente los hombres con niveles bajos de testosterona podrían estar más dispuestos a terminar la medicación con CBZ en comparación con sus homólogos con niveles normales de testosterona.
La inclusión de un grupo de control en nuestro estudio ha añadido una importante característica metodológica que falta en todas las investigaciones de resultados anteriores, con 2 excepciones realizadas por el mismo grupo.16, 17 Sin embargo, en el estudio de Wang y otros,16 todos los pacientes cambiados estaban tomando inicialmente fenitoína o CBZ, mientras que los controles estaban siendo tratados con un grupo diverso de 10 FAE diferentes. Comparamos los pacientes que suspendieron la CBZ con los que tomaban CBZ y que continuaron tomando CBZ.
Una de las principales características del presente estudio es de importancia práctica porque pudimos calcular las probabilidades de recurrencia de las crisis entre varios subgrupos (Tabla (Tabla4).4). La tasa de recurrencia tras la retirada de la CBZ supuso un riesgo adicional de aproximadamente 24 puntos porcentuales de recurrencia de las crisis. Del mismo modo, la conversión de CBZ a otro FAE en pacientes sin crisis resultó en un riesgo adicional de 11 puntos porcentuales de crisis recurrentes, lo que coincide con un estudio reciente.17 También se calcularon las probabilidades de recurrencia de crisis en pacientes sin crisis, pero las diferencias absolutas podrían ser más interesantes desde la perspectiva del clínico.
La mayoría de los datos epidemiológicos demuestran que los pacientes con epilepsia tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares en comparación con la población general.18, 19, 20, 21, 22 Además, el grosor de la íntima de la media carotídea está significativamente aumentado en los pacientes con epilepsia, en particular entre los que toman CBZ.23 Además, Sillanpää et al.24 realizaron un estudio de cohortes basado en la población y demostraron que había un llamativo aumento de las anomalías de la resonancia magnética (RM) relacionadas con la enfermedad cerebrovascular en los pacientes con epilepsia en comparación con los controles sanos a la edad de 45 años. Tras un extenso metanálisis, Lossius et al.25 concluyeron que una disminución de las LDL de 0,51 mm, similar al descenso detectado en nuestros pacientes, podría reducir la mortalidad global en 5 puntos porcentuales y la mortalidad cardiovascular en un 11%.26 Basándose en los hallazgos anteriores, la enfermedad vascular aterosclerótica parece ser un verdadero riesgo en la población epiléptica. Sin embargo, existen datos contradictorios.27, 28, 29, 30
Observamos que hubo una disminución de las concentraciones séricas de colesterol total, HDL y LDL tras la interrupción de la CBZ. Además, se observó un pequeño descenso, estadísticamente insignificante, de los niveles de triglicéridos tras la interrupción de la CBZ. Estos resultados son bastante similares a los observados cuando los pacientes fueron cambiados de CBZ a algún otro FAE o se les retiró la CBZ.9, 10, 18, 25 Es probable que los descensos de las HDL se vean más que compensados por los efectos negativos sobre los marcadores proaterogénicos.11 Se observó cierta variabilidad en el grupo de continuación de CBZ, lo que presumiblemente refleja las fluctuaciones inherentes a estos parámetros.
La mayoría de las estatinas se metabolizan ampliamente por el sistema CYP y cabría esperar que se redujeran los niveles séricos de estos fármacos en presencia de un inductor enzimático.15, 18 Sin embargo, los pacientes que tomaban estatinas habían sido excluidos de todos los estudios anteriores que investigaban este tema. En el presente estudio, algunos de los pacientes que recibían estatinas mostraban descensos moderados en el perfil lipídico, mientras que otros presentaban descensos más bien importantes, por ejemplo, 4,5 mm de colesterol total o 3,7 mm de LDL (Fig. Aunque el número de pacientes con estatinas fue bajo y es necesario ser cauteloso al considerar las implicaciones clínicas de este hallazgo, se podría especular que los pacientes que reciben terapia con estatinas deberían evitar el tratamiento con CBZ.
Cambio en los parámetros de laboratorio en los pacientes que continuaron con CBZ y en los que se interrumpió el tratamiento con CBZ. Cada barra muestra el cambio absoluto en el parámetro de laboratorio entre el primer y el segundo muestreo para sujetos individuales, con 24 pacientes que continuaron con CBZ mostrados en blanco a la izquierda, y los 34 pacientes que interrumpieron CBZ en gris a la derecha. Una barra negra indica un usuario de estatinas.
Detectamos una disminución significativa de los niveles de SHBG en ambos sexos tras la interrupción de la CBZ. Además, hubo un aumento significativo del nivel de testosterona libre en los hombres tras la interrupción de la CBZ. Esto se corresponde bien con la experiencia clínica de que algunos hombres disfrutan de mejoras en la función sexual tras la interrupción de la CBZ. Lamentablemente, en nuestras instituciones no se utilizan rutinariamente cuestionarios estandarizados sobre la función sexual, por lo que no fue posible investigar si las mejoras en las concentraciones séricas de SHBG y testosterona libre se correlacionaban con la recuperación de la disfunción sexual. Sin embargo, las anormalidades bioquímicas son claramente evidentes en los hombres, y éstas podrían tener un impacto real en el bienestar del paciente. El diseño de nuestro estudio significó que no pudimos evaluar los perfiles de hormonas sexuales de las mujeres, ya que no es conveniente en la práctica clínica solicitar a la paciente que acuda a la clínica para proporcionar una muestra de sangre en un punto de tiempo fijo relativo a su ciclo menstrual.
Inesperadamente, la interrupción de la CBZ, sin embargo, no se asoció con ningún aumento en las concentraciones séricas de vitamina D. Se podría especular con varios factores para explicar este fenómeno. En primer lugar, en el grupo de continuación de la CBZ también se observó una gran variabilidad en los niveles de vitamina D, que podría estar relacionada con los cambios estacionales de la exposición al sol con respecto a la época del año. En segundo lugar, los suplementos de vitamina D son gratuitos y se utilizan ampliamente en Finlandia. En el hemisferio norte, en latitudes superiores a los 40º N (al norte de Barcelona), la luz solar no es lo suficientemente intensa como para desencadenar la síntesis de vitamina D en la piel de octubre a marzo. Anecdóticamente, los niveles de vitamina D parecían estar elevados particularmente en aquellos pacientes con co-medicación de estatinas en el grupo de interrupción de CBZ (Fig. (Fig.1),1), lo que podría indicar que las estatinas pueden aumentar las concentraciones de vitamina D.31
Hasta donde sabemos, ningún estudio anterior ha informado de un panel de laboratorio tan completo relacionado con los FAE inductores de enzimas (o EI). Este patrón de pruebas de laboratorio se consideró útil para ayudar al clínico a estimar los efectos globales de la IE en el paciente individual. Además, los parámetros numéricos pueden resaltar las consecuencias a largo plazo de la IE para el paciente de una manera más concreta y ayudar al paciente a decidir por sí mismo si debe continuar con la terapia de CBZ.
Hay que tener en cuenta algunos puntos a la hora de sacar conclusiones de nuestro estudio. Se trata de un estudio retrospectivo, no de un ensayo controlado aleatorio prospectivo, lo que complica la comparabilidad de los pacientes en los diferentes grupos. Sin embargo, esta cuestión clínica no podría responderse adecuadamente en un estudio aleatorio doble ciego. Un posible sesgo de constatación podría haber afectado a los resultados: los que se cambiaron pueden haber tenido ya alguna noción de que tenían un problema (por ejemplo, con los huesos o el colesterol), o un historial familiar de problemas, que les hiciera preocuparse. Además, debido a que los datos de las crisis se recogieron sólo del año anterior, no pudimos eliminar la posibilidad de un patrón de remisión-recaída, que se cree que está presente hasta en el 16% de los pacientes con epilepsia, es decir, los pacientes fluctúan entre periodos libres de crisis y recidivas.32 El tamaño de la muestra podría representarse como una limitación para los resultados de las crisis, pero nuestros resultados son similares a los de los 2 estudios anteriores,16, 17 lo que sugiere que esto no es realmente un problema. Además, no pudimos estudiar a los pacientes que empezaban a recibir el tratamiento con CBZ porque esto no es compatible con nuestra práctica clínica diaria. Por último, no tuvimos en cuenta otros factores que podrían influir en los cambios de los parámetros de laboratorio, como el peso corporal, la dieta, el ejercicio o el hábito de fumar.
En conclusión, creemos que las implicaciones clínicas del presente estudio son considerables para la salud general de los pacientes con epilepsia. Con respecto al potencial de efectos adversos crónicos relacionados con la IE, la práctica de cambiar a los pacientes con CBZ a un FAE no inductor podría ser digna de consideración. La CBZ es responsable de una elevación del perfil lipídico, de alteraciones de la función reproductora masculina y de potenciales interacciones farmacológicas (especialmente con las estatinas). Por lo tanto, el uso de la CBZ es problemático, sobre todo en la epilepsia postinfarto y en los pacientes con un mayor riesgo de enfermedad vascular. Por otra parte, no se puede afirmar que todas las CBZ deban ser cambiadas por otro FAE que no sea de tipo EI; por ejemplo, si el paciente ha conseguido liberarse de las crisis pero posteriormente se le detectan efectos secundarios en vías metabólicas importantes, existe no obstante un riesgo real de recurrencia de las crisis si debe ser cambiado por algún otro FAE. Todos estos problemas podrían evitarse asignando el fármaco adecuado en primer lugar con respecto a la última opinión de los expertos sobre el tratamiento de la epilepsia, que en comparación con las encuestas anteriores, destaca un alejamiento de la CBZ como fármaco de elección.33