El papel de los inhibidores de la tirosina quinasa
En un entorno de una enfermedad mortal para la que la mejor terapia disponible sólo es aplicable a una fracción de los pacientes y es en sí misma potencialmente letal, los agentes novedosos dirigidos específicamente a la lesión molecular, que son fácilmente administrados y de toxicidad limitada son casi demasiado buenos para ser verdad. No es de extrañar que los TKI se hayan estudiado rápidamente y se hayan adoptado con facilidad en la LLA Ph+. Varios estudios han informado de los primeros resultados de la adición de imatinib a la quimioterapia combinada.17-20 Una característica consistente de todos estos estudios es el aumento de la tasa de remisión completa. Cuando es relevante para la población del estudio, la mayor tasa de remisión completa suele traducirse en una mayor tasa de trasplante alogénico. Sin embargo, en muchos sentidos, los estudios más impresionantes sobre los beneficios potenciales de imatinib son los realizados en individuos de edad avanzada que están destinados a tener malos resultados con la quimioterapia combinada y no son elegibles para el trasplante alogénico. En un estudio realizado por el GIMEMA21 , la combinación de imatinib y esteroides hizo que todos los pacientes (con una edad media de 69 años) alcanzaran la remisión hematológica completa, con una supervivencia media desde el diagnóstico de 20 meses. La mayoría de los pacientes fueron tratados de forma ambulatoria.
Interesantemente, aunque ahora tenemos claro que imatinib puede combinarse de forma segura y eficaz con otros fármacos quimioterapéuticos, no está nada claro si debe combinarse con un TCMH alogénico y cómo hacerlo. La hipótesis de trabajo actual es que los mejores resultados en la LLA Ph+ se consiguen cuando los TKI se utilizan como «puente al trasplante». Sin embargo, un reciente y provocador estudio sobre el imatinib en la LLA infantil ha puesto en tela de juicio esta suposición. La LLA Ph+ representa sólo una pequeña proporción de las leucemias infantiles, pero un estudio del COG consiguió inscribir a 93 «niños» (límite superior de edad, 21 años) en un estudio de adición gradual de imatinib a bloques de quimioterapia, hasta que la cohorte final recibió imatinib con todos los bloques. La comparación con los controles históricos de estudios anteriores del COG sugirió una enorme ventaja de supervivencia para los pacientes tratados con imatinib, pero cabe destacar que los controles históricos incluían a niños tratados durante un largo período en el pasado. Además, las curvas de supervivencia comparativas pusieron de manifiesto el brevísimo seguimiento de la cohorte del estudio. Esto es especialmente relevante, ya que estudios anteriores que examinaron el resultado de la LLA Ph+ evidenciaron la aparición de recaídas tardías en los niños tratados sólo con quimioterapia, mientras que las recaídas tras el TCMH alogénico se produjeron normalmente de forma temprana o no se produjeron.11 De hecho, las conclusiones relativas al TCMH alogénico son controvertidas y de especial interés. El TCMH alogénico sólo se permitió en el protocolo cuando se identificó un donante hermano, lo que permitió comparar -por el tratamiento recibido- el resultado de un grupo de pacientes que recibieron quimioterapia en combinación con imatinib pero que no procedieron al trasplante. Los resultados a los 3 años no fueron significativamente diferentes para los tratados con quimioterapia más imatinib (N=25) en comparación con los tratados con HSCT alogénico (N=21). También hubo una tasa relativamente alta de uso fuera de protocolo de HSCT alogénico de donante no emparentado. Los autores utilizaron estos datos para argumentar que el imatinib/quimioterapia puede sustituir al TCMH alogénico para los niños con LLA Ph+. El seguimiento sigue siendo corto y el estudio no se diseñó ni tuvo la potencia necesaria para responder a esta pregunta, pero es una cuestión provocativa e interesante que merece la debida consideración.
En los pacientes que se han sometido a un TCMH alogénico, sigue sin estar claro si debe administrarse imatinib después del trasplante y, en caso afirmativo, durante cuánto tiempo. Un estudio alemán en el que se administró imatinib a todos los pacientes que resultaron positivos para BCR-ABL después del TCMH sugirió un beneficio: hubo algunas respuestas a largo plazo en los pacientes que respondieron a imatinib en este contexto.22 Burke et al.23 informaron de los resultados de una pequeña serie retrospectiva de adultos, sólo para trasplantes, con algunos pacientes más allá de la primera remisión completa, que habían recibido una variedad de regímenes de acondicionamiento y células madre de varias fuentes diferentes. Los que recibieron imatinib antes del trasplante de médula ósea tuvieron aparentemente una mejor supervivencia global, libre de eventos y libre de recaídas que los que no lo recibieron. Sin embargo, una diferencia notable entre los grupos que recibieron imatinib y los que no lo recibieron fue el número significativamente mayor de trasplantes de sangre de cordón umbilical en el grupo que recibió imatinib y la edad media más joven del grupo tratado con imatinib. Sólo se administró imatinib tras el trasplante en dos casos, por lo que su papel no fue evaluable.
A pesar de estos informes muy alentadores sobre el beneficio a corto plazo resultante del uso de imatinib en la LLA Ph+, que emanan de muchos grupos nacionales y cooperativos importantes, todavía hay poca o ninguna evidencia de una ventaja de supervivencia a largo plazo por el uso de imatinib. De hecho, existen algunas limitaciones importantes en la actividad del fármaco, que sugieren que los beneficios podrían ser limitados. Aunque el BCR-ABL es necesario y suficiente para el desarrollo de la leucemia mieloide crónica, no es así en el caso de la LLA, ya que hay otras quinasas implicadas en el desarrollo de la LLA Ph+, en particular las quinasas SRC24 , que no son bloqueadas por el imatinib. Además, cada vez hay más pruebas de mutaciones resistentes a imatinib en la LLA Ph+, incluso en el momento del diagnóstico.25 También es posible que los pacientes que albergan clones resistentes a imatinib tengan más probabilidades de desarrollar más mutaciones cuando se utilizan TKI de segunda línea, aunque los datos que sugieren esto se generaron en una población de pacientes en la que la mayoría de ellos tenía leucemia mieloide crónica y sólo una minoría tenía LLA Ph+.26
A diferencia de lo que ocurre en la leucemia mieloide crónica, aún no está claro cuál es la mejor forma de evaluar la respuesta a imatinib en la LLA Ph+. Los estudios en la LLA Ph+ en los que se monitorizaron los niveles de transcripción de BCR-ABL y se correlacionaron con la respuesta y el resultado a largo plazo no son tan sencillos de interpretar como los estudios en la leucemia mieloide crónica y no ha surgido una definición clara de una respuesta adecuada. Además, incluso en los estudios de referencia en los que se comparó el imatinib y la quimioterapia de consolidación/mantenimiento con el imatinib y el TCMH alogénico, los investigadores controlaron la enfermedad residual mediante citometría de flujo, en lugar de hacerlo por el estado de BCR-ABL, perdiendo la oportunidad de determinar el papel del control de BCR-ABL en la determinación del resultado.27 Entre los casos en los que se monitorizó BCR-ABL, Lee et al. demostraron que una reducción de 3 logs en los niveles de transcripción tras el primer mes de tratamiento con imatinib era un potente predictor de un menor riesgo de recaída.28 Por el contrario, Yanada et al., para el Japanese Adult Leukemia Study Group, que estudiaron el número de transcritos, en lugar de predefinir un punto de corte para la respuesta, no informaron de ninguna asociación entre la negatividad de BCR-ABL y el resultado a largo plazo.29 La presencia de mutaciones resistentes al imatinib y su desarrollo durante la terapia puede explicar por qué la respuesta molecular inicial podría no ser predictiva del resultado global. Pfeifer et al.25 informaron de la presencia en el momento del diagnóstico de pequeños clones de Ph+ con mutaciones del dominio de la quinasa que estaban por debajo del nivel de detección por secuenciación directa del ADNc. Mientras que las tasas de respuesta inicial no diferían entre los individuos con y sin estos clones, la recaída era considerablemente más frecuente entre los pacientes que presentaban las mutaciones.
Dasatinib es un candidato más atractivo que imatinib para la terapia de la LLA Ph+ debido a su mayor espectro de acción, pero es más tóxico. Hay buenas pruebas de actividad en la LLA Ph+ recidivante o resistente.30 La tolerabilidad en el contexto de la quimioterapia combinada está menos clara. Los datos que indican beneficios en el tratamiento de la LLA de novo sólo están disponibles en forma de resumen. De manera impresionante, todos los pacientes tratados con dasatinib y esteroides en un estudio italiano lograron una remisión completa al cabo de un mes de tratamiento. Actualmente se está evaluando el dasatinib en combinación con el régimen hyperCVAD. Parece tolerable; las tasas de remisión completa son de aproximadamente el 90% y se han observado respuestas moleculares. Sin embargo, la importancia de cualquier respuesta molecular a dasatinib en términos de resultados a largo plazo no está todavía clara.
En resumen, la evidencia acumulada indica que imatinib es una adición muy valiosa a la terapia de inducción para la LLA Ph+. Imatinib ciertamente aumenta la capacidad de la terapia para generar remisiones completas y muy probablemente permite que más pacientes se sometan a un HSCT alogénico. Sin embargo, parece poco probable que represente una opción curativa a largo plazo para los pacientes con LLA Ph+. La práctica estándar sigue siendo el uso de imatinib desde el diagnóstico, en combinación con la quimioterapia, con el fin de lograr una respuesta rápida para facilitar un TCMH alogénico temprano, que actualmente se considera que ofrece la mejor actividad antileucémica.
Este número de Haematologica contiene el informe de un estudio PETHEMA y GETH sobre el papel de imatinib en la LLA Ph+.1 Este pequeño estudio tenía como objetivo -en esencia- «averiguar qué ocurría» cuando los pacientes adultos con LLA Ph+ recibían imatinib asociado a la quimioterapia durante la inducción. Se recomendó un TCMH alogénico para todos los pacientes y se permitió cualquier número de fuentes de donantes. Según el protocolo, se programó la reanudación de imatinib después del trasplante. El estudio demostró una mayor tasa de remisión completa con la combinación de quimioterapia e imatinib que en los controles históricos que recibieron sólo quimioterapia. También demostró que un mayor número de pacientes pudo someterse a un TCMH en primera remisión completa, de nuevo en comparación con el número de controles históricos.
Aunque el protocolo del estudio pedía que se administrara imatinib de forma continuada durante 1 año después del trasplante, a menudo esto no era posible. La inclusión de un espectro abierto de posibles fuentes de células madre/tipos de trasplante (por ejemplo, sangre de cordón umbilical, acondicionamiento de intensidad reducida) con diferentes potenciales de complicaciones postrasplante hace que la interpretación de esta situación sea problemática, debido al pequeño número de pacientes estudiados. El valor del imatinib tras el trasplante sigue siendo indeterminado. Sin embargo, es revelador para la práctica clínica habitual que, incluso en un estudio pequeño, no fuera pragmáticamente posible administrar imatinib después del trasplante en muchos casos. En lo que respecta al resultado general, las tasas de supervivencia libre de enfermedad y general a los 4 años fueron ambas del 30%, lo cual es un resultado bastante decepcionante en la «era del imatinib», Sorprendentemente, se compara de forma desfavorable con los resultados del UKALL12/ECOG2993 en el que las tasas de supervivencia general de los pacientes sometidos a HSCT alogénico en la «era preimatinib» fueron del 44% (donante hermano) y del 36% (donante no emparentado).
Los datos presentados apoyan los enfoques actuales de la terapia de la LLA Ph+ con imatinib y HSCT alogénico. Aunque con un seguimiento más largo que el de los estudios iniciales, el resultado global de los pacientes a los que se les ha administrado un tratamiento combinado con imatinib y quimioterapia seguido de un tratamiento con HSCT alogénico/imatinib no parece diferir sustancialmente de lo que cabría esperar en la era anterior a imatinib. Estos datos son bienvenidos e informativos, pero no suponen ningún reto para la práctica actual. Todavía se puede concluir de este estudio que el valor global de imatinib en el resultado a largo plazo de la LLA Ph+ sigue siendo incierto.