Resultados y discusión
Entre los 10.507 participantes examinados, detectamos 18 individuos que fueron positivos para la mutación somática JAK2 V617F en 3 ensayos independientes utilizando diferentes técnicas analíticas. Esto corresponde a una prevalencia del 0,2% en esta muestra de la población general con una edad media de 59 años en el momento de la toma de muestras de sangre. La prevalencia actual de individuos con JAK2 V617F positivo es considerablemente menor que la prevalencia estimada del 1% en el único otro estudio de gran tamaño que examinó a 3.935 pacientes hospitalarios chinos consecutivos con una variedad de diagnósticos.8
Entre todos los participantes, la presencia de la mutación se asoció positivamente con el aumento de la edad (P<0,0001), el sexo masculino (P=0,02) y el tabaquismo acumulado (P=0,005) (Tabla Suplementaria Online S1). En el subconjunto emparejado, los factores de riesgo de cáncer, es decir, la edad, el consumo actual y acumulado de tabaco, el consumo de alcohol y el índice de masa corporal, fueron similares en los individuos positivos y negativos a la mutación (Tabla Suplementaria Online S1).
Para la supervivencia global con hasta 17,6 años de seguimiento, los 18 positivos a la mutación frente a los negativos tuvieron una menor supervivencia acumulada (log rank, P=0,00003, Figura 1A). Esto corresponde a un cociente de riesgo ajustado multifactorialmente para la muerte temprana en los positivos a la mutación frente a los negativos de 3,0 (IC del 95%: 1,9-4,9) (Tabla 1). Los cocientes de riesgo correspondientes para los hombres frente a las mujeres y el aumento de 1 año de edad fueron de 1,4 (1,1-1,9) y 1,1 (1,1-1,1).
Tabla 1.
Mortalidad y morbilidad en la población general según el estado de la mutación somática JAK2 V617F, el sexo y la edad en el momento de la toma de muestras de sangre.
Para cualquier cáncer, los 11 positivos a la mutación sin ningún cáncer antes del momento de la toma de muestras de sangre tuvieron una incidencia acumulada de cualquier cáncer mayor que la de los negativos emparejados (log rank, P=0,0001, Figura 1B), lo que corresponde a una razón de riesgo ajustada multifactorialmente de 3,7 (1,7-8,0). Los cocientes de riesgo correspondientes para los hombres frente a las mujeres y el aumento de 1 año en la edad fueron de 1,2 (0,8-2,0) y 1,0 (1,0-1,1).
Para el cáncer hematológico, los 15 positivos a la mutación sin cáncer hematológico antes del momento de la toma de muestras de sangre tuvieron una incidencia acumulada más alta que los negativos a la mutación emparejados (log rank, P=2*10-32, Figura 1C), lo que corresponde a un cociente de riesgo ajustado multifactorialmente de 58 (13-261). Los cocientes de riesgo correspondientes para los hombres frente a las mujeres y el aumento de 1 año de edad fueron de 2,3 (0,2-25) y 1,1 (0,9-1,2).
Para el cáncer mieloproliferativo (neoplasias mieloproliferativas), los 15 positivos a la mutación sin cáncer mieloproliferativo antes del momento de la toma de muestras de sangre, tuvieron una mayor incidencia acumulada que los negativos a la mutación emparejados (log rank, P=7*10-22, Figura 1D), lo que corresponde a una razón de riesgo ajustada por edad y sexo de 161 (12-2.197). En el subconjunto emparejado no pudieron calcularse los cocientes de riesgo correspondientes para los hombres frente a las mujeres, ya que ninguna de ellas desarrolló un cáncer mieloproliferativo tras la toma de muestras de sangre; sin embargo, cuando se incluyeron todos los participantes, los cocientes de riesgo para los hombres frente a las mujeres fueron de 1,3 (0,3-5,4). Para el aumento de un año de edad, el cociente de riesgos fue de 0,9 (0,8-1,1). Las estimaciones de riesgo para los cuatro criterios de valoración se mantuvieron estables después de incluir todos los negativos de la mutación en el cálculo.
La proteína JAK2 mutante V617F ejerce su acción en las células madre hematopoyéticas de la médula ósea y provoca la expansión autónoma de varios linajes hematológicos.16 Así, dependiendo de la naturaleza de la célula madre JAK2 V617F positiva, el paciente presenta policitemia vera, trombocitosis esencial o mielofibrosis primaria,16 es decir, las tres enfermedades a las que se refiere el término cáncer mieloproliferativo en este manuscrito.
La mortalidad y la morbilidad por cáncer antes y después del momento de la toma de muestras de sangre para cada uno de los 18 positivos a la mutación se muestran en la Tabla 2. Catorce desarrollaron cualquier cáncer, 7 desarrollaron cáncer hematológico, 5 desarrollaron cáncer mieloproliferativo y los 18 murieron durante el seguimiento. Cuatro de los 18 no desarrollaron ningún tipo de cáncer en toda su vida aunque fueron positivos a la mutación durante al menos 2-12 años. En el caso de 2 participantes, la carga de mutaciones fue incluso muy alta, del 83% (paciente 4) y del 94% (paciente 1). Ningún subtipo de cáncer no hematológico parecía tener una incidencia más alta en los positivos de mutaciones frente a los negativos que la esperada en los análisis exploratorios post hoc. Estos resultados documentan que, en algunos casos, la presencia de la mutación precede al diagnóstico clínico de cáncer mieloproliferativo.
Tabla 2.
Características de los positivos a la mutación somática JAK2 V617F de la población general (18 de 10.507 examinados).
No tuvimos suficiente poder estadístico para señalar una única causa de muerte como responsable de la mortalidad observada, que se ha triplicado, pero es probable que esté causada principalmente por un cáncer mieloproliferativo subyacente, a veces oculto, más que por un efecto general de la mutación JAK2 V617F y/o cualquier predisposición genética asociada vinculada al locus JAK2.
Nuestro estudio tiene varias limitaciones: en primer lugar, la escasa potencia estadística proporcionada por los 18 positivos de la mutación sobre 10.507 participantes. Sin embargo, esto no debilita los hallazgos sobre la mortalidad y la morbilidad por cáncer, ya que una mayor potencia en este caso probablemente sólo contribuiría a estrechar los intervalos de confianza de nuestros hallazgos, pero no a cambiar las estimaciones puntuales. En segundo lugar, nuestros criterios de valoración se basan en datos de registro y no se recogen con la intención específica de estudiar el cáncer mieloproliferativo. Además, las visitas al médico de cabecera que no dieron lugar a un diagnóstico histológico no están registradas en el Registro Danés de Cáncer utilizado en el presente estudio. No habría sido sorprendente que, incluso teniendo en cuenta la mayor edad, muchos de los 18 positivos por mutación no fueran diagnosticados o lo fueran erróneamente, dado que muchos cánceres mieloproliferativos pueden tener un curso bastante suave y una variedad de manifestaciones atribuibles a muchas otras causas. No obstante, esta posible clasificación errónea de los pacientes en participantes sanos sólo tendería a reducir las estimaciones de riesgo y, por tanto, no puede explicar las estimaciones de riesgo observadas. En tercer lugar, lamentablemente se desconoce el fenotipo hematológico de los 18 participantes con mutación positiva en el momento de la toma de muestras de sangre. Esta información habría sido muy interesante y podría haber identificado cualquier implicación clínica inmediata de este estudio. En cuarto lugar, el sesgo de supervivencia previo a la toma de muestras de sangre podría distorsionar las estimaciones, sobre todo porque encontramos una asociación con el aumento de la mortalidad durante el seguimiento. Dicho sesgo de supervivencia tendería entonces a subestimar nuestras estimaciones de riesgo porque a una mayor proporción de los positivos a la mutación frente a los negativos no se les tomarían muestras de sangre. En consecuencia, la mortalidad y la morbilidad por cáncer reales podrían ser incluso superiores a las que se han comunicado aquí. Por último, como sólo estudiamos a personas de raza blanca, nuestros resultados pueden no ser necesariamente aplicables a otros grupos étnicos.
Las perspectivas del enorme tamaño de la estimación del riesgo en los positivos a la mutación frente a los negativos, la eficacia del tratamiento actual del cáncer mieloproliferativo, el aparente tiempo de latencia de hasta nueve años y la relativa facilidad de diagnóstico hacen que sea tentador especular si el cribado de esta mutación en la población general proporcionaría un análisis razonable de coste/beneficio eficiente. Esto sería aún más relevante si el aumento de la mortalidad de 3 veces en los positivos de la mutación frente a los negativos en este estudio se debiera principalmente a cánceres mieloproliferativos no diagnosticados o mal diagnosticados. Sin embargo, hay varios argumentos en contra de este cribado: la prevalencia del cáncer mieloproliferativo es muy baja y nuestro hallazgo de que no todos los individuos positivos a la mutación JAK2 V617F desarrollarán cánceres mieloproliferativos o de otro tipo no está confirmado por otros estudios. En cualquier caso, los futuros estudios sobre la relevancia clínica de un cribado de la mutación JAK2 V617F en la población general deberían incluir también la medición del fenotipo hematológico.
En conclusión, en este estudio de 10.507 individuos, la prevalencia de la mutación JAK2 V617F en la población general fue muy baja, pero los positivos a la mutación frente a los negativos tuvieron una mayor mortalidad, y un mayor riesgo de cualquier cáncer, cáncer hematológico y cáncer mieloproliferativo.