Nota: Se puede encontrar información más actualizada sobre la patogénesis de la AR en las conferencias impartidas por el autor en este sitio web.
- Enfermedad inflamatoria inmunomediada
- Histopatología
- Inicio de la enfermedad
- Propagación de la enfermedad
- Mediadores inflamatorios en la AR
- Inducción de la síntesis de citocinas
- Aumentación de las moléculas de adhesión
- Activación de los osteoclastos
- Inducción de otros mediadores inflamatorios, incluyendo prostaglandinas, óxido nítrico, mtrix metaloproteinasas
- Inducción de la respuesta de fase aguda (e.p. ej. proteína C reactiva, aumento de la VSG)
- Características sistémicas (p. ej, fatiga, fiebre, caquexia)
- Activación de las células B (IL-6)
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Enfermedad inflamatoria inmunomediada
En la última década hemos aumentado significativamente nuestro conocimiento de la patobiología subyacente de la artritis reumatoide. La introducción de la terapia biológica dirigida ha aportado pruebas, más que experimentales, de que operan múltiples vías inmunológicas e inflamatorias diferentes. Cada año se describen nuevas citocinas, mediadores y vías que resultan prometedoras para desentrañar las complejas vías patobiológicas.
La artritis reumatoide se caracteriza mejor como una enfermedad inflamatoria inmunomediada (EIM). Dentro de un marco que reconoce tanto la activación inmunológica como las vías inflamatorias, podemos empezar a evaluar los múltiples componentes del inicio y la propagación de la enfermedad. Este marco pone de relieve que, una vez iniciada la enfermedad e incluso después de que se haya eliminado un posible factor desencadenante, existen vías de transmisión que dan lugar a un proceso que se autoperpetúa.
Histopatología
Sinovio
El sinovio, en las articulaciones normales, es un delicado y fino revestimiento que desempeña varias funciones importantes. El sinovio sirve como una importante fuente de nutrientes para el cartílago, ya que el propio cartílago es avascular. Además, las células sinoviales sintetizan lubricantes articulares como el ácido hialurónico, así como colágenos y fibronectina que constituyen el marco estructural del intersticio sinovial.
1. Revestimiento sinovial o capa íntima: Normalmente, esta capa tiene un grosor de sólo 1 a 3 células. En la AR, este revestimiento está muy hipertrofiado (8-10 células de grosor). Las poblaciones celulares primarias de esta capa son los fibroblastos y los macrófagos.
2. Zona subintimal de la sinovia: Aquí se encuentran los vasos sanguíneos sinoviales; esta zona normalmente tiene muy pocas células. Sin embargo, en la AR, la zona subintimal está muy infiltrada de células inflamatorias, incluyendo linfocitos T y B, macrófagos, mastocitos y células mononucleares que se diferencian en osteoclastos multinucleados. El intenso infiltrado celular va acompañado del crecimiento de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis). En la AR, la sinovia hipertrofiada (también llamada pannus) invade y erosiona el cartílago y el hueso contiguos. Como tal, puede considerarse un tejido similar a un tumor, aunque las cifras mitóticas son escasas y, por supuesto, no se producen metástasis.
Cartílago
Compuesto principalmente por colágeno de tipo II y proteoglicanos, se trata normalmente de un tejido muy resistente que absorbe impactos y tensiones considerables. En la AR, su integridad, resistencia y contenido de agua están deteriorados. Esto parece deberse a la elaboración de enzimas proteolíticas (colagenasa, estromelisina) tanto por parte de las células de revestimiento sinovial como de los propios condrocitos. Las citoquinas, incluidas la IL1 y el TNF, impulsan la generación de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno y, al tiempo que aumentan las vías catabólicas de los condrocitos y la destrucción de la matriz, también inhiben la formación de nuevo cartílago. Los leucocitos polimorfonucleares del líquido sinovial también pueden contribuir a este proceso de degradación.
Hueso
Compuesto principalmente por colágeno de tipo I, la destrucción ósea es una característica de la AR. Este proceso es impulsado principalmente por la activación de los osteoclastos. Los osteoclastos se diferencian bajo la influencia de citoquinas, especialmente la interacción de RANK con su ligando. La expresión de éstas es impulsada por citocinas como el TNF y la IL1, así como por otras citocinas como la IL-17. También puede haber una contribución a la destrucción ósea por parte de los mediadores derivados de las células sinoviales activadas.
Cavidad sinovial
La cavidad sinovial es normalmente sólo un espacio «potencial» con 1-2ml de líquido altamente viscoso (debido al ácido hialurónico) con pocas células. En la AR, se producen grandes acumulaciones de líquido («derrames») que son, en efecto, filtrados de plasma (y, por tanto, exudativos, es decir, con alto contenido proteico). El líquido sinovial es altamente inflamatorio. Sin embargo, a diferencia del tejido sinovial reumatoide, en el que las células infiltradas son linfocitos y macrófagos, pero no neutrófilos, en el líquido sinovial la célula predominante es el neutrófilo.
Inicio de la enfermedad
La búsqueda de un único y esquivo desencadenante de la AR lleva muchos años. Numerosos estudios no han podido demostrar de forma concluyente que algún organismo o exposición sea el único responsable de la enfermedad. Sin embargo, una serie de estudios epidemiológicos y genéticos bien realizados han proporcionado información valiosa para informar a nuestros géneros, aunque todavía incompleta, de la comprensión del proceso dinámico del inicio de la enfermedad.
Susceptibilidades genéticas
A principios de la década de 1980 se describió una asociación de la AR con los antígenos de histocompatibilidad mayor (MHC) de clase II, específicamente el epítopo compartido que se encuentra en el HLA-DR4. El MHC de clase II en la superficie de una célula presentadora de antígenos interactúa con un receptor de células T en el contexto de un antígeno específico, normalmente una pequeña secuencia peptídica de una proteína. Una secuencia de residuos de aminoácidos con características de secuencia y carga muy conservadas dentro de la región hipervariable del HLA-DR4 sigue siendo el mayor factor de riesgo genético descrito para la AR, y se estima que contribuye aproximadamente al 30% del riesgo genético de la enfermedad. La hipótesis es que un péptido desencadenante (o péptidos) con un ajuste conformacional ajustado para el bolsillo formado por estos residuos es un evento temprano que conduce a la activación de los linfocitos T. Más recientemente, se ha descubierto que los péptidos citrulinados modificados pueden tener una especificidad de unión significativa para los alelos epitópicos compartidos, y algunos datos sugieren ahora que las secuencias citrulinadas de diferentes proteínas están asociadas a la restricción alélica. (Más adelante se analiza con más detalle la citrulinación).
Se han descrito otras susceptibilidades genéticas en la AR, pero sus contribuciones relativas a la enfermedad aún no están bien definidas. Entre ellas se encuentran la peptidil arginina deiminasa-4 (PAD-4), que puede conducir a un aumento de la citrulinación, PTNP22, STAT4 y CTLA4, que pueden estar implicados en la activación de las células T, los receptores de TNF y otros.
El hecho de que la AR tiene un componente genético también se confirma a través de una serie de estudios de gemelos monocigóticos (del mismo embrión, por lo tanto, con un ADN casi idéntico) y dicigóticos (de embriones diferentes). En estos estudios, las tasas de concordancia entre gemelos eran más altas en los gemelos monocigóticos, que oscilaban entre el 15 y el 35%, en comparación con los gemelos dicigóticos, en los que la concordancia se situaba en el 5%. Incluso la prevalencia de la AR dicigótica fue superior a las estimaciones de la población general, de aproximadamente el 1%. Sin embargo, es importante destacar que incluso en los gemelos con un ADN casi idéntico, la correlación del desarrollo de la AR dista mucho de ser perfecta, lo que implica muchos otros factores relacionados con el desarrollo de la enfermedad además de los genéticos.
Disparadores de la enfermedad
El hecho de que no haya una concordancia genética perfecta implica otros factores en el desarrollo de la enfermedad. La búsqueda de estos escurridizos desencadenantes ha sido en gran medida poco reveladora. Varios estudios bien realizados han demostrado que el consumo de cigarrillos es un factor de riesgo significativo para el desarrollo de la enfermedad y también con la gravedad de la misma. Curiosamente, esta relación es especialmente fuerte en los individuos que son portadores del epítopo compartido, y aún más en los pacientes que tienen autoanticuerpos contra la AR.
La búsqueda de infecciones bacterianas o virales como causas de la AR ha sido a menudo hipotetizada, y muchos pacientes relacionarán el inicio de sus síntomas con una infección antecedente; sin embargo, la recuperación de organismos o su ADN de la sangre o del tejido articular han sido infructuosos para descubrir «la» infección elusiva responsable de la AR. No obstante, la capacidad de una infección para activar una serie de vías inmunológicas e inflamatorias puede «cebar la bomba» en combinación con otros factores.
Tal vez los avances más emocionantes de los últimos años en cuanto al inicio de la AR han sido las crecientes investigaciones para evaluar el posible papel de las bacterias orales como desencadenantes de la AR. Desde hace mucho tiempo se ha descrito una asociación entre la enfermedad periodontal y la AR, sin embargo, la causa y el efecto están lejos de ser probados. La enfermedad periodontal se caracteriza por una importante inflamación de las encías que conduce a la destrucción del hueso y de la matriz de colágeno. Ambas son enfermedades inflamatorias en las que intervienen muchos de los mismos mediadores y vías, por lo que podría tratarse simplemente de una asociación entre dos procesos inflamatorios. Sin embargo, ahora se reconoce que una especie específica de bacterias, Porphyromonas gingivalis, que coloniza a los pacientes con enfermedad periodontal y marca la progresión de la gingivitis a una periodontitis más agresiva, tiene una enzima que puede causar la citrulinación de las proteínas. Con el creciente reconocimiento de que la citrulinación de proteínas es un evento temprano que conduce a una respuesta inmune contra éstas en la AR, estos datos sugieren que la infección periodontal puede preceder al desarrollo de la AR en algunos pacientes sirviendo como factor de inicio de la enfermedad. Varios grupos de todo el mundo, incluido el nuestro, están investigando ahora estas vías para comprender mejor estos procesos.
Citrulinación
El reconocimiento de anticuerpos dirigidos contra péptidos citrulinados en la AR ha sido un avance importante para mejorar la identificación de la enfermedad y proporcionar información pronóstica. La citrulina es una modificación postraduccional que se produce en los residuos de arginina contenidos en las proteínas y los péptidos. Hay una serie de enzimas que pueden provocar la citrulinación, presentes en varios tipos de células y tejidos, conocidas como peptidylarginina deiminasas (PAD). La citrulinación es un proceso normal, necesario para la formación normal de la piel y otras funciones fisiológicas. Sin embargo, en la artritis reumatoide se desarrolla una respuesta autoinmune contra los péptidos citrulinados que se detecta como anticuerpos antipéptidos citrulinados (ACPA). Una de las pruebas para detectar estos anticuerpos detecta los péptidos citrulinados anticíclicos (anti-CCP), que es actualmente la prueba diagnóstica más utilizada para ellos. La presencia de anti-CCP son >98% específicos para el diagnóstico de la artritis reumatoide; sin embargo, no todos los pacientes con AR desarrollarán anticuerpos anti-CCP.
De importancia significativa es el reconocimiento de que estos anticuerpos anti-CCP pueden ser detectados hasta 15 años antes de la aparición de los síntomas clínicos de la AR indicando una fase preclínica de la enfermedad en la que la activación inmunológica ya está en curso. Además, recientemente se ha demostrado que secuencias específicas de péptidos citrulinados se unen a alelos epitópicos compartidos con alta afinidad y pueden conducir a la activación de células T.
Los mecanismos de citrulinación que conducen a la AR siguen sin estar claros. Se ha descrito un polimorfismo en el gen PAD4 que puede conducir a un aumento de la citrulinación en las poblaciones. En los pacientes con AR, también se desarrollan respuestas de autoanticuerpos contra la proteína PAD4, lo que se asocia a un curso más agresivo de la enfermedad. Una especie de bacteria oral, Porphyromonas gingivalis, tiene una enzima PAD. Dadas las relaciones descritas con la enfermedad periodontal y la AR, se ha planteado la hipótesis de que esta bacteria también puede servir para iniciar la citrulinación en las fases preclínicas de la AR.
Propagación de la enfermedad
Activación de los linfocitos T
Al encontrarse con el antígeno en el contexto del CMH en una célula presentadora de antígeno, un linfocito T se posiciona para 3 posibles destinos: activación, anergia/tolerancia o apoptosis (muerte). La activación de los linfocitos T sólo es posible si la célula T recibe una «segunda señal» a través de receptores celulares adicionales. Una de las más importantes de estas segundas señales se emite a través de la molécula CD28 de la superficie de la célula T, pero en este proceso de «coestimulación» intervienen muchas otras segundas señales. Cuando estos receptores entran en juego, la célula T suele activarse. Si no se activan los receptores estimuladores o si se activa un receptor regulador, la célula se volverá tolerante al antígeno (es decir, no se activará cuando se exponga al antígeno) o sufrirá una muerte celular programada por apoptosis. El proceso de coestimulación de las células T se interrumpe con abatacept, una terapia biológica que se utiliza para tratar la AR.
Cuando las células T se activan, proliferan a su vez y comienzan a secretar citoquinas adicionales, como la IL-2, que fomenta su proliferación, y, dependiendo de otras exposiciones, citoquinas como el IFN-γ, el TNF y la IL-4. El efecto de estas citocinas derivadas de las células T es que otras células se activan. Las células T también interactúan directamente a través de los receptores de superficie con otras células para generar señales de activación adicionales.
La activación de las células B y los autoanticuerpos
Las células B se activan a través de las interacciones con las células T y a través de citoquinas solubles que potencian su proliferación y diferenciación. Las células B expresan una serie de receptores en su superficie durante su diferenciación, incluyendo la molécula CD20, que se pierde en la diferenciación terminal a células plasmáticas formadoras de anticuerpos. Los linfocitos B y las células plasmáticas pueden encontrarse en la sinovia reumatoide, a veces como agregados linfoides en la subsinovia. Los efectos de las células B se extienden más allá de sus funciones en la formación de células plasmáticas, incluyendo la producción de citoquinas, las interacciones celulares directas, y ellas mismas sirven como células presentadoras de antígenos a los linfocitos T. El papel de las células B en la AR se ha demostrado claramente con la eficacia del rituximab, que elimina las células B circulantes, aunque con un impacto limitado en la formación de autoanticuerpos.
Una de las características de la mayoría de las enfermedades autoinmunes es la presencia de autoanticuerpos específicos de la enfermedad que ayudan a definir los fenotipos de la misma. Los anticuerpos son producidos por las células plasmáticas, que representan la etapa terminal de diferenciación de los linfocitos B. La artritis reumatoide se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos conocidos como factores reumatoides (FR) y anticuerpos contra el péptido citrulinado (ACPA, que incluye el anticuerpo contra el péptido citrulinado cíclico o anti-CCP). Los factores reumatoides han sido reconocidos desde hace tiempo como una característica de muchos pacientes con AR. Se trata de autoanticuerpos en el sentido clásico; son anticuerpos dirigidos contra anticuerpos nativos, descritos más clásicamente como anticuerpos IgM que reconocen la porción Fc de las moléculas IgG, pero los FR también pueden ser de los isotipos IgG o IgA. Los factores reumatoides no son específicos para el diagnóstico de la AR, pero se observan en muchas otras enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Entre ellas se encuentran el síndrome de Sjogren, las infecciones crónicas, como la tuberculosis y la endocarditis, la hepatitis C, las enfermedades renales o hepáticas crónicas, las enfermedades linfoproliferativas, como el mieloma, y otras afecciones. Aunque el factor reumatoide puede observarse en otras enfermedades inflamatorias, los ACPA son muy específicos de la artritis reumatoide y definen un fenotipo de enfermedad más agresivo (que se ha comentado más arriba).
Activación de las células efectoras
Aunque las células T y las células B representan los aspectos inmunológicos de la AR, la mayor parte del daño de la enfermedad se produce a través de las células efectoras y sus productos, incluidas las citocinas y otros mediadores. El revestimiento sinovial en la AR representa una expansión de células similares a los fibroblastos y macrófagos. Los macrófagos son uno de los principales agentes de la AR. Los macrófagos son fuentes ricas y principales productores de citoquinas proinflamatorias, como el TNF, la IL-1, la IL-6, la IL-8 y el GMCSF. Estas citocinas estimulan aún más al macrófago, así como a otras células del microambiente, incluidos los fibroblastos y los osteoclastos, y finalmente en lugares distantes del cuerpo a través de receptores de la superficie celular, incluido el hepatocito, que es responsable de la generación de proteínas de respuesta de fase aguda (como la proteína C reactiva). Los macrófagos también son productores de prostaglandinas y leucotrienos, óxido nítrico y otros mediadores proinflamatorios con efectos locales y sistémicos. El fibroblasto sinovial, también segrega citoquinas incluyendo IL-6, IL-8 y GM-CSF, y otros mediadores incluyendo proteasas destructivas y colagenasas.
Los neutrófilos son reclutados en números muy grandes a la cavidad reumatoidea donde pueden ser aspirados en el líquido sinovial. El reclutamiento de neutrófilos a la articulación es probablemente impulsado por la IL-8, el leucotrieno B4 y posiblemente la activación localizada del complemento a través de C5a. Los neutrófilos en el líquido sinovial están en un estado activado, liberando radicales libres derivados del oxígeno que despolimerizan el ácido hialurónico e inactivan los inhibidores endógenos de las proteasas, promoviendo así el daño a la articulación.
Los condrocitos, al igual que los fibroblastos sinoviales, son activados por la IL1 y el TNF para secretar enzimas proteolíticas. Pueden, por tanto, contribuir a la disolución de su propia matriz cartilaginosa, explicando así el progresivo estrechamiento de los espacios articulares que se observa radiográficamente en esta enfermedad.
Mediadores inflamatorios en la AR
Citoquinas
Uno de los grupos más importantes de mediadores en la AR son las citoquinas. Las más destacadas son el TNF, la IL-1 y la IL-6. Estas citoquinas, liberadas en el microambiente sinovial, tienen efectos autocrinos (activan la misma célula), paracrinos (activan las células cercanas) y endocrinos (actúan en sitios distantes) y son responsables de muchas manifestaciones sistémicas de la enfermedad. El TNF, la IL-1 y la IL-6 comparten muchas funciones, y estas citocinas regulan a su vez la expresión de las demás. Entre los efectos importantes de estas citocinas se encuentran:
Se describen cada vez más otras citoquinas en la AR. Entre ellas se encuentran la IL-8, que participa en el reclutamiento celular, el GM-CSF, que participa en el desarrollo de los macrófagos, la IL-15, que participa en la proliferación de las células T, la IL-17, que tiene efectos pleiotrópicos en múltiples tipos de células, incluida la expresión de RANK en los osteoblastos, que conduce a la activación de los osteoclastos, y la IL-23, que participa en el aumento de la diferenciación de las células TH17.
Los mediadores solubles de la inflamación que pueden difundirse desde la sangre y/o formarse localmente dentro de la cavidad articular incluyen prostaglandinas, leucotrienos y metaloproteinasas de la matriz. Las prostaglandinas están implicadas en la sensibilización al dolor, la inflamación localizada y algunos efectos en el hueso, y los leucotrienos desempeñan un papel en la permeabilidad vascular y la quimiotaxis. Las metaloproteinasas de la matriz (MMP) tienen una gran capacidad para degradar enzimáticamente la matriz de colágeno del cartílago. Las cininas provocan la liberación de prostaglandinas de los fibroblastos sinoviales, y también son potentes agentes algésicos (que producen dolor). El complemento puede estar disponible para interactuar con los complejos inmunes y generar estímulos quimiotácticos adicionales. El neuropéptido sustancia P es un potente péptido vasoactivo y proinflamatorio que también se ha implicado en la AR.