El legado y la historia de San Antonio comenzaron con una sencilla ceremonia cuando, en 1718, franciscanos y representantes españoles establecieron la primera misión. En 13 años, se ubicaron cinco a lo largo del río San Antonio. El propósito de las misiones era aculturar y cristianizar a la población nativa y convertirla en ciudadanos españoles. En la actualidad, los visitantes pueden seguir los pasos de los indios y frailes de las misiones. Y, posiblemente, conocer a los descendientes de aquellos primeros habitantes.
Aquí se conservan cuatro misiones fronterizas españolas, que forman parte de un sistema de colonización que se extendió por el suroeste español en los siglos XVII, XVIII y XIX. Se trata de las misiones de San José, San Juan, Espada y Concepción. El parque, que contiene muchos sitios culturales y áreas naturales, se estableció en 1978.
La Fundación de Parques Nacionales fomenta y promueve la recaudación de fondos locales en los sitios individuales de los parques nacionales. Los Compadres es un socio sin ánimo de lucro del Servicio de Parques Nacionales y proporciona apoyo voluntario y ayuda financiera para proyectos de preservación, restauración y desarrollo en el Parque Histórico Nacional de las Misiones de San Antonio.