Diferencias de peso no psicógenas
En el 1-5% de las mujeres, la amenorrea está relacionada con su peso corporal.86 La amenorrea se produce cuando las mujeres pierden el 10-15% de su peso corporal normal.87 Sin embargo, la masa corporal absoluta o el contenido de grasa no son tan importantes en la ovulación como el equilibrio energético. El equilibrio energético implica la cantidad de suministro de energía y la cantidad de uso. En un estudio de personas que no son deportistas, el 43% se volvieron anovulatorias cuando empezaron a hacer ejercicio de forma agresiva.88 Estas pacientes tuvieron un rápido aumento del gasto energético acompañado de una pérdida de peso. En los atletas entrenados, los niveles de cortisol y CRH están elevados, lo que implica una supresión de la GnRH y la subsiguiente disminución de la LH que causa anovulación.89 Se observan disminuciones similares de la LH en la pérdida de peso sola, que se resuelven con el aumento de peso.88 90 El estado de supresión de gonadotropinas que se observa en las mujeres con un balance energético negativo da lugar a una hipoestrogenemia y aumenta el riesgo de disminución de la densidad ósea.91 Este estado de bajo nivel de estrógenos se observa además por la presencia de atrofia vaginal en mujeres desnutridas no anoréxicas.92
La otra condición anovulatoria relacionada con el peso es la obesidad. La obesidad tiene actualmente proporciones epidémicas en los Estados Unidos, con una prevalencia del 21% de la población que aumenta entre el 1 y el 6% anualmente.87 A diferencia de las pacientes desnutridas, las pacientes obesas tienen un estado de excedente energético. Lo más habitual es que la obesidad sea el resultado de un estilo de vida sedentario, pero la genética puede desempeñar un papel. La anovulación en la obesidad es el resultado de un exceso de andrógenos y estrógenos que provoca una disminución de la progesterona.93 La amplitud del pulso de LH también está disminuida.94 El tejido adiposo es muy activo desde el punto de vista metabólico y produce el 50% de la testosterona premenopáusica.87 Otros cambios metabólicos observados en la obesidad son la disminución de la globulina fijadora de hormonas sexuales, la FSH, la prolactina y el cortisol.93 La estrona aumenta significativamente por conversión periférica en los adipocitos. Además de la anovulación, las pacientes obesas tienen un mayor riesgo de aborto espontáneo y de fracaso de la FIV, y requieren dosis más altas de citrato de clomifeno y de gonadotropinas.87 Una modesta pérdida de peso del 10% del peso corporal aumenta las tasas de ovulación. La cirugía bariátrica también ha tenido éxito en la mejora de la ovulación.95 La mejora de la ovulación tras el bypass gástrico es directamente proporcional a la cantidad de pérdida de peso postoperatoria.
PEL DE LA LEPTINA EN LA ANOVULACIÓN
La leptina es una proteína producida por las células adiposas que actúa como hormona en el eje reproductivo.96 Los niveles séricos de leptina fluctúan con la alimentación y son indicadores de las reservas de energía. La reproducción requiere energía y la leptina actúa como señal para el eje HPO cuando hay energía adecuada para la ovulación.97 Se han encontrado receptores de leptina en varios tejidos endocrinos, como el hipotálamo, la hipófisis anterior, las células de la granulosa y de la teca y las células intersticiales del ovario. La insulina y el estrógeno estimulan la producción de leptina, mientras que los andrógenos disminuyen la producción.
Los efectos de la leptina sobre las hormonas del eje HPO varían según los diferentes estados fisiológicos. La pulsatilidad de la GnRH se incrementa indirectamente a través de las interneuronas aferentes del hipotálamo en respuesta a la leptina.98 La liberación de LH se estimula directamente al igual que la FSH en menor medida.97 Dado que la leptina es un indicador de la disponibilidad de energía, es comprensible que los niveles de leptina sean bajos en situaciones de inanición como la anorexia y las mujeres con bajo peso. Esto también está presente en la amenorrea hipotalámica. En consecuencia, la ovulación se ve inhibida por la ausencia de estimulación de la liberación de GnRH por parte de la leptina. La administración exógena de leptina aumenta la frecuencia del pulso de LH en estas pacientes independientemente de la masa corporal.99 Por el contrario, en la obesidad y en el SOP los niveles de leptina están significativamente aumentados.97, 100 Los niveles muy elevados de leptina antagonizan los factores implicados en la liberación de LH y FSH y suprimen la producción de estradiol impidiendo así la ovulación.97 La leptina actúa como hormona reguladora y disminuye la ovulación en condiciones de desequilibrio energético extremo. El papel de la leptina en el diagnóstico y el tratamiento de la anovulación todavía se está estudiando.
Síndrome de folículo no roto luteinizado
El síndrome de folículo no roto luteinizado (LUF) puede ser una causa poco frecuente de anovulación transitoria y se ha relacionado con el uso de AINE.101 Las prostaglandinas son importantes para la ruptura del folículo y la ovulación. La indometacina, un AINE, induce un 50-100% de aparición de FUM. La fertilidad se recupera tras el cese de los AINE. Debido a las bajas tasas de recurrencia, las tasas de fertilidad fueron similares entre las pacientes con LUF y los controles. Debido a la alta prevalencia y a la naturaleza transitoria, el pensamiento actual es que el LUF no es una verdadera causa de infertilidad.
TUMORES DE OVARIO
Las neoplasias de ovario pueden causar anovulación por varios mecanismos. Los tumores del ovario pueden alterar el estroma y disminuir la liberación normal de ovocitos.102 Algunos tumores no secretores de hormonas liberan sustancias adicionales que aumentan la producción de andrógenos. Este exceso de andrógenos es convertido por la aromatasa en los tejidos periféricos en estrógenos, lo que impide la ovulación. Los tumores ováricos también pueden producir hormonas.103 Los niveles anormales de gonadotropinas interrumpen el ciclo ovulatorio normal e impiden la ovulación.
INSUFICIENCIA OVARIANA PRIMARIA
La menopausia es el cese de la menstruación durante más de 1 año, lo que significa la finalización de la función ovárica. La edad media de la menopausia es de 50 años.104 La pérdida de la función ovárica es consecuencia del agotamiento de los folículos y, por tanto, puede confundirse con la anovulación. La insuficiencia ovárica primaria (IOP) es el agotamiento de la reserva folicular antes de los 40 años.105 Puede deberse a la ausencia de folículos o a una función ovárica anormal.106 La IOP se produce en aproximadamente el 1% de las mujeres.107 La mayoría de las veces la IOP es espontánea y se desconoce la causa. La PDI se revisa aquí porque en algunos casos el síndrome es transitorio, con una función ovárica resultante y porque la PDI debe distinguirse de otras causas de anovulación.
La definición más aceptada de la PDI es la menstruación desorganizada o la anovulación durante más de 4 meses antes de los 40 años.105 Se incluyen las mediciones de FSH sérica en el rango menopáusico en dos ocasiones con más de un mes de diferencia. Las pacientes con IOP tienen niveles bajos de estrógenos, a menudo a una edad temprana, y el reemplazo hormonal es importante para la salud ósea y cardiovascular.108 El término IOP ha sustituido al término más finito de «fallo ovárico prematuro» porque este síndrome se produce como un continuo y un pequeño número de pacientes puede concebir después del diagnóstico de IOP.105
Varias anomalías en la función ovárica pueden causar IOP. Las mutaciones en el gen que codifica el receptor de la FSH impiden que ésta se una al receptor de señalización.75 La FSH es necesaria para la maduración del folículo y la producción de estrógenos, por lo que estas pacientes presentan anovulación e hipoestrogenemia. Estas mutaciones del gen receptor se denominan mutaciones inactivadoras debido al bloqueo efectivo de la actividad de la FSH.109 También se producen mutaciones del gen activador. Estas mutaciones se presentan con un aumento de la función del receptor de la FSH que a menudo se une a otros ligandos.110 La función del receptor de la FSH también puede verse afectada por autoanticuerpos que se unen a los sitios del receptor.76
Una condición previamente llamada síndrome de Savage, o resistencia ovárica, está marcada por la anovulación con FSH elevada y un cariotipo normal. Los ovarios muestran múltiples folículos primordiales por la falta de estimulación de la FSH. A diferencia de las mutaciones de los receptores de FSH, se han logrado embarazos exitosos con el reemplazo hormonal en pacientes con el síndrome de Savage.111 Los estudios actuales han examinado la resistencia ovárica a nivel molecular, lo que pone en duda la existencia del síndrome de Savage como un trastorno independiente.
Los autoanticuerpos se han asociado con la IOP y con el 33-61% de los casos de infertilidad inexplicable.111 112 El síndrome poliglandular autoinmune (APS) es una enfermedad con autoanticuerpos que afectan a múltiples sistemas.111 Se han identificado tres tipos, siendo el APS tipo 1 el que tiene la mayor correlación con la IOP. Se ha descubierto que los autoanticuerpos se unen a los receptores de gonadotropina, lo que provoca anovulación. La enfermedad de Addison es la que mejor se asocia a la insuficiencia ovárica autoinmune.113 La IOP se produce en el 10-20% de los pacientes con insuficiencia suprarrenal autoinmune.114 Los autoanticuerpos que se dirigen a las células suprarrenales también se dirigen a las células de la teca y a las células productoras de esteroides, lo que provoca anovulación. Las infecciones víricas, como las paperas, causan ooforitis y anovulación.115 La cantidad de función ovárica depende de la edad a la que el paciente se expuso al mixovirus.
La ausencia de desarrollo folicular también conduce a la anovulación y se debe principalmente a anomalías genéticas. Estas pacientes tienen «ovarios en racha» debido a la pérdida temprana de folículos en el útero o antes del inicio de la pubertad. La disgenesia gonadal pura, también llamada XXGD, es una afección poco conocida.116 Se desconoce la etiología de esta anomalía genética, pero su aparición se ha asociado a la consanguinidad. Este trastorno autosómico recesivo es raro, con una incidencia estimada de 1:8300. Otras mutaciones genéticas incluyen FOXL2 y NR5A1.117, 118 La mutación de FOXL2 se asocia con el síndrome de blefarofimosis/ptosis/epicanto inverso (BPE) tipo 1.117 Las mutaciones en el gen FOXL2 producen proteínas anormales en el dominio de la cabeza de horquilla, lo que da lugar a una transducción de señales anormal. La inactivación de NR5A1 provoca hipoplasia ovárica.118 Las mutaciones de los genes DIA, ZFT y XIST también están relacionadas con la PDI.119, 120
La atresia folicular rápida provoca una PDI de aparición variable. El defecto genético más común es el síndrome de Turner. Estas pacientes presentan una atresia folicular rápida antes del inicio de la pubertad, lo que da lugar a «ovarios en raya».106 Dado que la tasa de atresia es rápida y los folículos están presentes inicialmente en los ovarios, el 20-30% de estas pacientes alcanzarán la pubertad espontánea. De este grupo, el 5-10% será fértil antes de la pérdida completa de los folículos. Se ha informado de embarazos exitosos utilizando óvulos de donantes en pacientes con síndrome de Turner. Las pacientes con fallo ovárico precoz deben recibir un reemplazo hormonal para evitar la pérdida de densidad ósea.
La mutación del gen FMR1 se asocia con la atresia folicular acelerada y el síndrome del cromosoma X frágil.121 La mutación se produce en el 2% de las PDI 46,XX espontáneas y en el 14% de las PDI 46,XX espontáneas con antecedentes familiares.105 Además, entre el 13 y el 25% de los portadores del síndrome del cromosoma X frágil presentan una PDI.119 Dado que la mutación de FMR1 se produce con frecuencia en la PDI, y que la enfermedad ligada al cromosoma X conlleva un riesgo de retraso mental en los varones, debe detectarse esta mutación genética en el estudio de un paciente no sindrómico con PDI. La galactocemia es otro trastorno genético con un alto riesgo de IOP.122 La IOP también se ha producido por la exposición a disolventes químicos que contienen 2-bromopropano.123 Esta exposición dio lugar a la detención del desarrollo folicular con la recuperación de la función ovárica y el embarazo en dos pacientes.
Anovulación sistémica
Enfermedad aguda y crónica
La anovulación crónica se observa en la enfermedad y en el estrés causado por la enfermedad crónica.124 Esto es el resultado de la alteración de los niveles hormonales reproductivos por parte del sistema orgánico enfermo o de la elevación de las hormonas del estrés que afectan al eje HPO como se ha señalado anteriormente. Las citoquinas están elevadas en las enfermedades sistémicas, lo que puede inhibir directamente los órganos productores de hormonas reproductivas.125 Cuando el estado de salud mejora, la función reproductiva suele reanudarse. Sin embargo, con muchas enfermedades crónicas, a medida que se recupera la fertilidad, el embarazo puede tener un impacto negativo en la salud de la paciente.
Enfermedad renal
La insuficiencia renal temprana provoca una disminución de la fertilidad y una libido baja. En los niños, el inicio de la pubertad se retrasa.126 Con el desarrollo de la insuficiencia renal crónica, se produce anovulación. La frecuencia de los pulsos de LH disminuye, lo que provoca la pérdida de la oleada de LH y la consiguiente anovulación. La relación LH/FSH está ligeramente aumentada, pero la respuesta de la LH a la estimulación de la GnRH se retrasa. A menudo se observa hiperprolactinemia debido al aumento de la secreción de prolactina y a la disminución del aclaramiento renal. La menstruación se reanuda con la diálisis o el trasplante renal.124 La ovulación se observa en el 82,1% de las pacientes tras el trasplante renal.126
Enfermedad hepática
El efecto de la enfermedad hepática sobre la fertilidad depende de la edad de inicio y de la etiología. Los niños con enfermedad hepática tendrán un retraso en la pubertad de 1,1 años de media.126 El desarrollo sexual completo se recupera a los 3 años del trasplante. Las mediciones de gonadotropinas son normales en la hepatitis vírica, pero se observa anovulación. La hiperestrogenemia se produce debido a la aromatización de los andrógenos débiles de la circulación portal y, en consecuencia, se impide la ovulación. Las mujeres con hepatitis alcohólica tienen una menopausia precoz. En las alcohólicas de 20 a 40 años, se observa una disminución del número de folículos y no se observan cuerpos lúteos. La cirrosis se asocia a la obesidad y, por consiguiente, los niveles de estrógenos pueden estar elevados por la conversión periférica.124
La amenorrea secundaria se produce en el 50% de las mujeres con enfermedad hepática en fase terminal (ESLD).126 La irregularidad menstrual es a menudo la queja de presentación que conduce al diagnóstico de la enfermedad hepática. En las pacientes premenopáusicas con enfermedad hepática terminal, los niveles de gonadotropina están disminuidos, al igual que los de estrógeno y testosterona. Estas pacientes no responden bien a la estimulación con GnRH o citrato de clomifeno. Tras el trasplante de hígado, el 95% de las pacientes menores de 45 años vuelven a tener la menstruación. La infertilidad en esta población es del 25-50% tras el trasplante.
Enfermedad tiroidea
La enfermedad tiroidea es una causa común de irregularidad del ciclo menstrual. La oligomenorrea y la amenorrea se producen en el 58% de las pacientes con hipertiroidismo.127 La anovulación se produce en la enfermedad grave no tratada. Las gonadotropinas están elevadas en el hipertiroidismo, al igual que la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG). La elevación de la SHBG conduce a un aumento de la testosterona total. El hipotiroidismo se presenta con menorragia. La anovulación es el resultado de la elevación de la hormona estimulante de la tiroides, que actúa como factor liberador de prolactina, y los niveles elevados de prolactina contribuyen a su vez a la anovulación, como se ha descrito anteriormente.
Enfermedad suprarrenal
Las hormonas suprarrenales están implicadas en la regulación de la ovulación. En la insuficiencia suprarrenal adquirida, los autoanticuerpos también pueden bloquear los receptores de FSH.113 La hiperplasia suprarrenal congénita se asocia con el retraso de la pubertad y la amenorrea.128 Los glucocorticoides están disminuidos y los precursores androgénicos están aumentados. Los folículos están presentes en los ovarios pero la ovulación no se produce debido a los niveles excesivos de andrógenos.
VIH
Los estudios sobre la ovulación en el VIH son contradictorios. Los pacientes con VIH están expuestos a varios medicamentos y a menudo tienen infecciones concomitantes. Algunos estudios muestran que la anovulación en las mujeres seropositivas se correlaciona con la población normal. Otros estudios informan de un empeoramiento de la función ovárica con la disminución de los recuentos de células CD4.2 El consenso mantiene que actualmente no hay diferencias en las tasas de ovulación en las mujeres seropositivas en comparación con las mujeres no infectadas.