Se han identificado socios de menina en los compartimentos nuclear y citoplasmático (Poisson et al., 2003); entre ellos se encuentran una variedad de proteínas reguladoras transcripcionales, citoesqueléticas y de procesamiento y reparación del ADN (Agarwal et al., 2005). Todavía no se ha demostrado que ninguno de los socios de menina o de las vías de menina sea crítico en la tumorigénesis de MEN1 o en la fisiología normal de menina.
Menina-Nm23: A través de la interacción con un supresor putativo de la metástasis tumoral, nm23H1/nucleósido difosfato quinasa (nm23), menina puede regular una actividad GTPasa (Yaguchi et al., 2002).
Menina-ASK: El activador de la quinasa de la fase S (ASK) es un componente del complejo de quinasas del ciclo de división celular (CDC), crucial para la proliferación celular, e interactúa con menina. Menin puede inhibir la proliferación celular inducida por ASK in vivo (Schnepp et al., 2004).
Menin- proteína ácida fibrilar glial (GFAP): La menina interactúa con proteínas de filamentos intermedios, como la GFAP y la vimentina. La menina y la GFAP se colocalizan en la fase S-G2 del ciclo celular en las células de glioma. Esta interacción podría servir de red de secuestro citoplasmático para la menina en la fase S y G2 temprana del ciclo celular (Huang et al., 1999). La menina podría tener un papel inhibidor antes de que comience la fase S, y debe ser transferida al citoplasma para permitir que la fase S continúe (Suphapeetiporn et al., 2002; Lin et al., 2003). Así, la red de filamentos intermedios podría secuestrar a menina lejos del núcleo y de sus genes diana (López-Egido et al., 2002).
Menina-Jun D: Menin interactúa en varios sistemas de ensayo diferentes directamente con JunD, un miembro de la familia AP1 de factores de transcripción- reprimiendo la actividad transcripcional de junD (Agarwal et al., 1999). Los estudios han demostrado que la menina se une directamente a la forma completa de JunD (FL-JunD) en condiciones normales, convirtiendo a JunD en un supresor del crecimiento, mientras que JunD actúa como promotor del crecimiento cuando no puede unirse a la menina (Yazgan et al., 2001; Agarwal et al., 2003). La conversión de JunD en un oncogén podría ser un componente de la tumorigénesis asociada a MEN1.
Menina-MLL: La inmunoprecipitación de menina demostró que ésta podía estar asociada a varias proteínas en un gran complejo. Los componentes del complejo humano son altamente homólogos a los componentes de un complejo transcripcional de levadura, denominado COMPASS (Hughes et al., 2004). Curiosamente, la menina no tiene ningún homólogo en la levadura. La interacción directa de Menin en el complejo humano parece ser con MLL1 o MLL2. MLL1 ha sido estudiado en detalle como la proteína de la leucemia de linaje mixto que sufre reordenamiento como la causa en muchas leucemias. La interacción de Menin con MLL1 en la hematopoyesis o leucemogénesis parece ser como un promotor del crecimiento; en este modo, no explica la supresión del crecimiento en el proceso de MEN1 (Yokoyama et al., 2005). Sin embargo, el complejo MLL1 también puede actuar sobre el promotor de los genes p18 y p27, donde su expresión de esos genes resulta en la supresión del crecimiento (Milne et al., 2005).
Factor de crecimiento transformante de la menina β (TGFβ): El papel del TGFβ en la tumorigénesis es complejo. Puede estimular la tumorigénesis, causando la invasión de las células tumorales y la metástasis, mientras que generalmente causa la inhibición del crecimiento en las células normales, incluyendo las células epiteliales, endoteliales y fibroblásticas. La activación del receptor del TGFβ estimula los factores de transcripción de la familia Smad, que transfieren sus efectos al núcleo. El TGFβ aumenta la expresión de menina de forma dependiente de la dosis; a la inversa, una menina reducida interfiere con la inhibición de la proliferación celular mediada por el TGFβ en las células endocrinas (Kaji et al., 2001). El TGFβ ejerce respuestas inhibidoras del crecimiento y transcripcionales a través de Smad2 y Smad3, que se asocian con el mediador común Smad4 tras la fosforilación mediada por el receptor de varios sustratos. La translocación de este complejo al núcleo conduce al aumento de la expresión de genes diana específicos. Se ha descubierto que Menin interactúa físicamente con Smad3, y que una función deficiente de Menin bloquea los efectos transcripcionales de TGFβ mediados por Smad3 (Kaji et al., 2001). El deterioro de la señalización de TGFβ podría alterar el estado estable celular equilibrado, empujando a las células hacia un crecimiento inapropiado y la formación de tumores.
Menina-Proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 2(IGFBP-2): Menin también puede controlar la proliferación a través de la supresión de la IGFBP-2 endógena, que inhibe la proliferación celular inducida por IGFs y por TGFβ (La et al., 2004b). La supresión de IGFBP-2 mediada por Menin se ejecuta, al menos en parte, a través de la alteración de la estructura de la cromatina del promotor del gen IGFBP-2 (La et al., 2004b). La et al. (2006)mostraron recientemente que mutaciones sutiles en los NLS de menina comprometen la capacidad de menina para reprimir la expresión del gen IGFBP-2.
Proteína Menina-Grupo de Complementación de la Anemia de Fanconi D2 (FANCD2): La menina interactúa con FANCD2, uno de los siete genes mutados en la anemia de Fanconi. FANCD2 participa en una vía de reparación del ADN mediada por BRCA1. La interacción entre menina y FANCD2 se ve reforzada por la γ-irradiación y puede estar regulada por la fosforilación, lo que potencia aún más la función de estas proteínas en la reparación del ADN (Jin et al., 2003). Curiosamente, estudios anteriores revelaron que los linfocitos de pacientes con una mutación heterocigótica en MEN1 presentan una división prematura del centrómero, lo que sugiere un posible papel de la menina en el control de la integridad del ADN (Sakurai et al., 1999). Además, se produjo una hipersensibilidad a los agentes alquilantes en linfocitos de pacientes con MEN1 (Itakura et al., 2000), lo que indica un posible papel de la menina como regulador negativo de la proliferación celular tras un tipo de daño en el ADN (Ikeo et al., 2000).
Proteína A de replicación de la menina (RPA): Menin interactúa con la segunda subunidad del complejo RPA, que es necesaria para la replicación, recombinación y reparación del ADN y está implicada en la regulación de la apoptosis y la expresión génica (Sukhodolets et al., 2003).
Menin-Factor nuclearκB (NFκB): Menin interactúa específicamente con tres miembros de la familia NFκB (Heppner et al., 2001). Estos factores de transcripción son los principales reguladores de la respuesta celular al estrés. Menin actúa como inhibidor de la activación transcripcional mediada por NFisκB en un gran complejo mediador para reprimir o reclutar a otros represores, como las histonas desacetilasas.