2006-2010: Los inicios de la carrera y The VS.Edit
Macklemore y Ryan Lewis se conocieron en 2006. Lewis pasó unos años trabajando en la promoción de Macklemore como fotógrafo, y pronto se hicieron buenos amigos. Lewis pasaría a producir para Macklemore, y los dos acabarían trabajando a tiempo completo como dúo acreditado. En 2008 formalizaron la colaboración como dúo y actuaron en Bumbershoot, en el festival de música Sasquatch en el anfiteatro Gorge y en el festival de música Outside Lands de San Francisco. En 2009 publicaron el primer extended play, The VS. EP. Este último alcanzaría el número 7 en la lista de Hip Hop de iTunes. También lanzaron «Irish Celebration» en diciembre de 2009 como anticipo al lanzamiento de The VS. EP. En marzo de 2010, el dúo lanzó una descarga gratuita, «Stay At Home Dad», un tema que no llegó a VS. En octubre de 2010, lanzaron el EP VS. Redux EP. Macklemore y Lewis utilizaron su experiencia con el abuso de sustancias como inspiración para la canción aclamada por la crítica de la mixtape «Otherside», que samplea la canción de Red Hot Chili Peppers del mismo título.
2011-14: Rompiendo con The HeistEdit
En 2011, lanzaron el single «My Oh My» como un homenaje al recientemente fallecido locutor de los Seattle Mariners Dave Niehaus, que recibió una amplia cobertura en los medios de comunicación de Seattle. El 8 de abril de 2011, interpretaron la canción en el Día de Apertura de los Mariners de 2011 ante una multitud que agotó las entradas de casi 48.000 asistentes. «Wings» se lanzó el 21 de enero de 2011 y se situó en el número 12 de la lista Bubbling Under Hot 100 Singles de Billboard, y le siguió «Can’t Hold Us» con Ray Dalton el 16 de agosto de 2011. «Can’t Hold Us» se convirtió finalmente en el segundo número 1 del dúo en el Billboard Hot 100 el 18 de mayo de 2013, y se mantuvo allí durante 5 semanas. En febrero de 2011, iniciaron una gira por varias ciudades en Pullman (Washington), que incluyó tres conciertos con las entradas agotadas en el Showbox at the Market, un local musical de Seattle. Ese mismo año, el rapero actuó en varios festivales de música de Estados Unidos, como Bumbershoot, Outside Lands, Lollapalooza, Rock the Bells, SoundSet, Sasquatch y Bonnaroo. Su álbum The Heist se publicó en octubre de 2012. Se anunció la inclusión en el álbum de los singles «My Oh My», «Wings» y «Can’t Hold Us», así como de la canción «Make the Money». «Can’t Hold Us» se utilizó como banda sonora de un anuncio de la cerveza Miller en el Reino Unido e Irlanda en junio de 2012, lo que aumentó el reconocimiento de Macklemore y Ryan Lewis en Europa.
«Same Love» se publicó el 18 de julio de 2012, y posteriormente alcanzó el número 11 en el Billboard Hot 100. Se confirmó la inclusión en el álbum de las canciones «White Walls» con ScHoolboy Q y «Jimmy Iovine» con Ab-Soul. «Thrift Shop» se publicó el 27 de agosto de 2012 y alcanzó el número 1 en 24 listas de todo el mundo, incluyendo el primer puesto en el Billboard Hot 100 durante seis semanas, lo que les proporcionó su primer número 1 en Estados Unidos. The Heist debutó en el Billboard 200 de Estados Unidos en el número 2 de la semana del 27 de octubre de 2012, vendiendo más de 78.000 copias. El 30 de octubre de 2012 Macklemore y Lewis aparecieron en The Ellen DeGeneres Show interpretando su single «Same Love» y luego de nuevo el 18 de enero de 2013, interpretando su single «Thrift Shop», que habían cantado previamente en Late Night with Jimmy Fallon el 11 de diciembre de 2012. «The Heist World Tour» comenzó en agosto de 2012 para promocionar The Heist. El 8 de octubre de 2013, lanzaron su quinto y último sencillo de The Heist, «White Walls», que se colocó en el número 15 de la lista Billboard Hot 100. El 26 de enero de 2014, interpretaron «Same Love» en la 56ª edición de los premios Grammy, donde Queen Latifah leyó los votos matrimoniales para 33 parejas que se alinearon en los pasillos. «Esta es una canción de amor, no para algunos de nosotros, sino para todos», dijo, seguida de una aparición de Madonna cantando «Open Your Heart».
2015-2017: This Unruly Mess I’ve Made y hiatusEditar
En enero de 2015, Macklemore anunció a través de Twitter que el segundo álbum de estudio del dúo se lanzaría en algún momento de la segunda mitad del año. El 5 de agosto de 2015, Macklemore lanzó una canción como descarga gratuita, titulada «Growing Up (Sloane’s Song)», en la que participó Ed Sheeran. El 27 de agosto de 2015, el dúo lanzó «Downtown», el primer sencillo de su próximo segundo álbum de estudio, que interpretaron en los MTV Video Music Awards 2015 el 30 de agosto. Se colocó en el número 12 de la lista Billboard Hot 100. El 22 de noviembre de 2015, Macklemore y Ryan Lewis estrenaron la canción «Kevin» en los American Music Awards con Leon Bridges. El 22 de enero de 2016, el dúo lanzó «White Privilege II», el segundo sencillo promocional de This Unruly Mess I’ve Made. «Spoons» fue lanzado como el tercer sencillo promocional el 14 de febrero de 2016. «Buckshot» & «Kevin» fueron lanzados como el cuarto y quinto sencillo promocional el 23 de febrero de 2016. «Dance Off» fue lanzado como el segundo sencillo del álbum el 25 de febrero de 2016. Su nuevo álbum, This Unruly Mess I’ve Made, fue lanzado el 26 de febrero de 2016. Se colocó en el número 4 de la lista Billboard 200.
El 15 de junio de 2017 Macklemore anunció a través de su Instagram oficial que el dúo estaba en pausa.