La genómica del cáncer cerebral

En 2016, la Organización Mundial de la Salud (OMS) anunció un nuevo enfoque para clasificar el glioma, la forma predominante de cáncer cerebral en adultos. En lugar de ofrecer un diagnóstico basado principalmente en la aparición de células en un tumor, como hacían las anteriores directrices de la OMS, la rúbrica actualizada se basa en el análisis del genoma del tumor.

El esquema de la OMS clasifica a las personas con glioma en grupos de diagnóstico según la presencia de dos alteraciones genéticas. Una es una mutación en genes pertenecientes a una familia que codifica la enzima isocitrato deshidrogenasa (IDH), que ayuda a las células a producir energía. La otra es la pérdida de dos trozos específicos del genoma, un fenómeno conocido como codeleción. Juntas, estas alteraciones proporcionan una potente información sobre el pronóstico del paciente (las personas con una mutación en la IDH y con la codeleción tienen el mejor resultado, mientras que las que no tienen ninguna de las dos son las que están en peor situación), así como pistas sobre los tratamientos que podrían ser adecuados.

«Los gliomas son un gran ejemplo de los casos en los que el diagnóstico molecular y genético ha marcado realmente la diferencia en la atención a los pacientes», afirma Robert Jenkins, genetista especializado en cáncer de la Clínica Mayo de Rochester (Minnesota). «El conocimiento de los distintos subtipos está muy adelantado en los tumores cerebrales en comparación con otros tipos de cáncer».

Gracias a numerosos estudios de secuenciación genómica a gran escala, el conocimiento de la genética del cáncer cerebral va en realidad mucho más allá de las dos alteraciones diagnósticas. Se han identificado mutaciones en cientos de genes en los gliomas. Ahora, los retos consisten en desentrañar los mecanismos biológicos que causan estos cambios, comprender cuáles de ellos afectan al pronóstico de una persona y a su respuesta a la terapia, y cómo, y averiguar por qué las alteraciones tienden a producirse en determinados patrones. «No basta con catalogar las mutaciones», afirma Benjamin Deneen, biólogo especializado en cáncer del Baylor College of Medicine de Houston (Texas). «Es importante descifrar lo que significa todo eso. Y ahora estamos en la era de la decodificación».

Identificados los culpables

Incluso antes de que se dispusiera del análisis molecular de los subtipos de tumores, los neurooncólogos sabían que las personas con un tipo de glioma llamado oligodendroglioma tienden a responder mejor a la quimioterapia, y tienen un mejor pronóstico en general, que las que tienen otro tipo de glioma llamado astrocitoma. Inicialmente, estos dos gliomas se diferenciaban por su aspecto y otras características clínicas: por ejemplo, los oligodendrogliomas comprenden células con una forma distintiva que recuerda a un huevo frito, y los astrocitomas suelen aparecer en pacientes más jóvenes.

Pero hacer esta distinción es más un arte que una ciencia. Los gliomas pueden contener células que comparten algunas características de ambos. También pueden contener una mezcla de células similares a las del oligodendrocitoma y las del astrocitoma. Los distintos neuropatólogos tenían diferentes hábitos de diagnóstico: algunos rara vez asignaban los tumores a la categoría de oligodendrocitoma, mientras que otros lo hacían con facilidad.

Entonces, a finales de la década de 2000, los investigadores dirigidos por Bert Vogelstein en la Universidad Johns Hopkins de Baltimore, Maryland, descubrieron mutaciones en el gen IDH1 en alrededor del 12% de las personas con un tipo de glioma conocido como glioblastoma multiforme (GBM)1 – que suele ser una de las formas más agresivas de cáncer cerebral. Aquellos que presentaban estas mutaciones tenían más probabilidades de superar la pésima tendencia de la enfermedad en cuanto a supervivencia a largo plazo. Impulsado por este hallazgo, el equipo analizó otros tipos de glioma y volvió a identificar mutaciones en IDH1 en una proporción de los analizados.

«Descubrimos que los pacientes que tienen una mejor supervivencia tienen todos las mutaciones en IDH1», dice Hai Yan, neurooncólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke en Durham, Carolina del Norte. Pronto se descubrió que las mutaciones en un gen estrechamente relacionado, el IDH2, también presagiaban una mayor supervivencia.

Mientras tanto, surgía otro marcador predictivo del glioma a partir de estudios de anomalías que afectan a grandes partes del genoma. A principios de la década de 1990, investigadores dirigidos por Jenkins descubrieron que algunos gliomas carecían de una parte del cromosoma 192. Por la misma época, un grupo internacional de investigadores identificó una porción del cromosoma 1 que a veces faltaba en dichos tumores3. Ambas alteraciones se asociaban a un mejor pronóstico.

Un par de años más tarde, los investigadores establecieron que las dos se daban casi siempre juntas4, un patrón que pasó a conocerse como codeleción 1p y 19q. Jenkins también trabajó con un equipo de investigadores de Estados Unidos y Canadá para demostrar que las personas con glioma que respondían a la quimioterapia con procarbazina-lomustina-vincristina tendían a tener tumores portadores de la codeleción 1p y 19q. Esto se convirtió en una de las primeras evidencias de que los marcadores moleculares en el cáncer cerebral podían utilizarse para guiar las decisiones sobre el tratamiento.

Enigma de la clasificación

El descubrimiento de estos marcadores moleculares revolucionó el diagnóstico del glioma y afinó las categorías antes difusas que se utilizan para ayudar a determinar el pronóstico. «En lugar de clasificar al paciente en función del aspecto de sus diapositivas, podemos clasificarlo con mucha más certeza por la alteración molecular», afirma Cameron Brennan, neurocirujano del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York.

El esquema actualizado de la OMS sigue teniendo en cuenta el aspecto de las células, pero utiliza marcadores genéticos como forma más precisa de diferenciar los tipos de tumores. Por lo general, los oligodendrogliomas deben ser portadores tanto de una mutación IDH como de la codeleción 1p y 19q. Por su parte, los gliomas con una mutación de IDH pero con las regiones genómicas 1p y 19q intactas se clasifican como astrocitomas, al igual que los que carecen de una mutación de IDH.

La clasificación molecular permite a los oncólogos prescribir con mayor seguridad la quimioterapia, la radioterapia o una combinación de ellas, incluso si el tumor de una persona tiene un aspecto intermedio. Además, al dar pistas sobre el grado de agresividad de un tumor, el esquema ayuda a los médicos a sopesar los riesgos y beneficios de las distintas estrategias quirúrgicas.

Confusamente, la mutación de IDH parece poner en marcha los gliomas y a la vez mitigar su gravedad. Dado que varios tipos de cáncer cerebral tienen mutaciones de IDH en común, esta alteración podría ser un acontecimiento temprano en el desarrollo del tumor. «El IDH es probablemente el gen guardián de los tumores cerebrales», dice Yan.

Sin embargo, los investigadores no están seguros de cómo la mutación del IDH contribuye a que las células sean malignas. Saben que las enzimas IDH mutantes estimulan la sobreproducción masiva de un metabolito llamado 2-hidroxiglutarato. Este compuesto altera ampliamente los patrones del ADN de los marcadores epigenéticos, es decir, los «interruptores» moleculares que pueden activar o desactivar los genes. Sin embargo, con tantos cambios de este tipo que se producen en los tumores, puede ser difícil distinguir los más importantes para la formación del tumor, y mucho menos determinar qué factores empujan a algunos tumores con una mutación IDH a convertirse en oligodendrogliomas y a otros en astrocitomas.

No obstante, la importancia de la mutación IDH en el glioma y otros cánceres ha impulsado los esfuerzos para desarrollar fármacos que bloqueen las enzimas IDH mutantes. La esperanza es que estos fármacos puedan ayudar a prevenir los cambios epigenéticos subsiguientes, permitiendo que las células se diferencien normalmente. En 2017 se aprobó el uso de un fármaco dirigido a la IDH2 mutante en personas con leucemia mieloide aguda. Hasta ahora, los tumores sólidos han resultado más difíciles de abordar, pero se están llevando a cabo ensayos de fase I y fase II de al menos cinco fármacos dirigidos a IDH1 o IDH2 en personas con tumores cerebrales.

Cuento del telómero

Los estudios genómicos a gran escala han identificado cientos de alteraciones genéticas en el cáncer cerebral. «Así que ahora tenemos una gran colección de conocimientos de lo que se puede encontrar en el tumor del paciente», dice Sidi Chen, genetista de la Facultad de Medicina de Yale en West Haven, Connecticut. Él y sus colegas intentan ahora averiguar la importancia de esas mutaciones, de modo que puedan utilizarse para guiar las decisiones de tratamiento personalizado.

Chen está aplicando la herramienta de edición de genes CRISPR-Cas9 a un modelo de ratón para sus investigaciones. La tecnología, dice Chen, le permite «acercarse a qué genes y combinaciones genéticas son más importantes que los demás». En 2017, el equipo de Chen informó de que las mutaciones en dos genes, Zc3h13 y Pten, pueden hacer que las células cancerosas sean resistentes a un fármaco de quimioterapia común5. También identificó pares de mutaciones que son suficientes para causar GBM.

Las células cancerosas deben tener un mecanismo para mantener las estructuras conocidas como telómeros, que se encuentran en los extremos de los cromosomas y tienen un papel en el envejecimiento celular. En las células normales, los telómeros se acortan con el tiempo, hasta que las células ya no pueden dividirse. Pero en los tumores, los telómeros permanecen largos, lo que confiere inmortalidad a las células.

Algunos tumores GBM presentan mutaciones en una región del ADN llamada promotor TERT. Estas mutaciones conducen a la sobreexpresión de la subunidad catalítica de la telomerasa, una enzima que añade repeticiones de ADN a los extremos de los telómeros para mantenerlos intactos. Otros son portadores de una mutación en el gen ATRX, que da lugar a un fenómeno conocido como alargamiento alternativo de los telómeros (ALT).

Estos dos mecanismos contribuyen al mantenimiento de los telómeros en muchas formas de cáncer. Sin embargo, los científicos no estaban seguros de cómo se mantienen los telómeros en los tumores GBM que no llevan mutaciones en el promotor TERT o ATRX. Este año, el grupo de Yan descubrió que dichos tumores pueden presentar reordenamientos cromosómicos que alteran el gen TERT6, produciendo otra vía de sobreexpresión de la telomerasa. También descubrieron otro gen, llamado SMARCAL1, que puede impulsar el proceso de ALT cuando está mutado.

En conjunto, estas cuatro alteraciones genéticas pueden explicar el mantenimiento de los telómeros en casi todos los tumores GBM. Y Yan cree que sus resultados abrirán la posibilidad de tratamientos personalizados que puedan dirigirse a la anomalía genética específica de cada tumor relacionada con los telómeros. «Cada paciente: tiene una respuesta para ellos», dice. «Es increíble»

Las herencias familiares

Una pieza más del rompecabezas de la genética del cáncer cerebral es el riesgo heredado. Los estudios de asociación de todo el genoma han identificado variaciones específicas que se asocian con el desarrollo de la enfermedad. Alrededor del 40% de las personas con oligodendrogliomas o astrocitomas con una mutación de IDH son portadoras de una variación conocida como polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en la región 8q24 del genoma. Otro SNP que parece aumentar el riesgo de cáncer cerebral con mutación IDH se encuentra en la región 11q23. Pero se sabe poco sobre los mecanismos que hay detrás de estas asociaciones.

Alrededor del 5-8% de los gliomas son familiares, lo que significa que se producen en personas con al menos otro pariente biológico cercano que ha tenido un glioma, dice Melissa Bondy, epidemióloga del Baylor College of Medicine. En 2014, el equipo de Bondy identificó el primer gen asociado al glioma familiar, el POT17. Su equipo ha encontrado mutaciones en POT1 en 6 de las casi 300 familias con glioma que ha estudiado, un hallazgo que Bondy describe como un «home run parcial». También ha identificado casi otros 20 genes que podrían contribuir al riesgo heredado.

Los gliomas familiares y no familiares parecen implicar mecanismos de enfermedad similares. «Se está produciendo a edades ligeramente más tempranas» en personas con antecedentes familiares del cáncer, dice Bondy. Sin embargo, «cuando examinamos el mecanismo que interviene en la tumorigénesis del glioma, parece que no hay ninguna diferencia»

Bondy espera reclutar a más familias afectadas por el glioma para averiguar cómo POT1 y los otros genes que ha identificado influyen en el pronóstico de una persona y en su respuesta al tratamiento. Para saber más sobre cómo contribuyen estos genes a la formación de tumores cerebrales, está colaborando con Deneen, que ha desarrollado un modelo de ratón CRISPR-Cas9 para evaluar los efectos de varias mutaciones en el mismo gen en el desarrollo del glioma.

Deneen dice que esta investigación desafía el modelo de «punto caliente» de la genómica del cáncer, en el que se supone que los genes que están mutados en muchas formas de cáncer son importantes para todas ellas. Por el contrario, «las variantes que actúan en una forma de cáncer no necesariamente actúan en otras formas de cáncer».

Además, dos variantes del mismo gen pueden comportarse de forma muy diferente: una puede ser importante para que una célula se convierta en maligna, mientras que la otra sólo está de paso. O dos variantes del mismo gen podrían producir cánceres con características divergentes. «Podemos observar, básicamente, una sola diferencia de aminoácidos y podemos ver cambios drásticos», dice Deneen. Esto sugiere que se avecina una era de descodificación aún más profunda de las mutaciones asociadas a los gliomas.