John Ross se convirtió en el jefe principal de la Nación Cherokee en 1827, tras el establecimiento de un gobierno inspirado en el de Estados Unidos. Presidió la nación durante el ápice de su desarrollo en el sureste, el trágico Camino de las Lágrimas y la posterior reconstrucción de la nación en el Territorio Indio, en la actual Oklahoma.
Ross nació el 3 de octubre de 1790 en Turkey Town, en el río Coosa, cerca del actual Center, Alabama. Su familia se trasladó a la base de Lookout Mountain, una zona que se convirtió en Rossville, Georgia. En la tienda de su padre, Ross aprendió las costumbres de los cherokees tradicionales, aunque en casa su familia de sangre mixta practicaba las tradiciones europeas y hablaba inglés.
Después de asistir a la Academia South West Point en Tennessee, Ross se casó con Quatie (también conocida como Elizabeth Brown Henley). Comenzó a vender productos al gobierno de Estados Unidos en 1813. Los beneficios de la tienda de Ross’s Landing en el río Tennessee (en la actual Chattanooga, Tennessee) permitieron a Ross, en 1827, establecer una plantación y un negocio de transbordadores donde los ríos Oostanaula y Etowah confluyen para formar el río Coosa, situado en lo que hoy es Rome.
Durante este período, las habilidades diplomáticas de Ross le permitieron alcanzar posiciones prominentes, que culminaron con su elección como jefe principal de la recién formada Nación Cherokee, que Ross, junto con su amigo y vecino Major Ridge, ayudó a establecer. Cuando Ross tomó las riendas del gobierno cherokee en 1827, los georgianos blancos aumentaron sus esfuerzos de presión para expulsar a los cherokees del sureste. El descubrimiento de oro en tierras cheroquis alimentó su deseo de poseer la zona, que estaba salpicada de lucrativos negocios y prósperas plantaciones como la de Ross. La Ley de Traslado de Indios aprobada por el Congreso en 1830 proporcionó la autoridad legal para iniciar el proceso de traslado. La lucha de Ross contra la lotería de Georgia de 1832, diseñada para regalar las tierras cherokees, fue la primera de muchas batallas políticas.
La fe de Ross 
en la forma republicana de gobierno, la autoridad del Tribunal Supremo de Estados Unidos y el poder político de los partidarios de los cherokees, especialmente del Partido Whig, le hicieron confiar en que los derechos de los cherokees serían protegidos. Cuando el fraudulento Tratado de Nueva Echota fue autorizado por un voto en el Senado de EE.UU. en 1836, Ross siguió creyendo que los estadounidenses no expulsarían al pueblo nativo más «civilizado» del sureste. Luchó contra la expulsión hasta 1838, cuando quedó claro que no había otra alternativa; entonces negoció con éxito con el gobierno de Estados Unidos para que se encargara del traslado.
Ross supervisó el proceso de expulsión desde Tennessee hasta diciembre de 1838. Ross, Quatie y sus hijos se unieron entonces al último destacamento de cherokees que partían, que viajaban en barco porque estaban demasiado viejos o enfermos para viajar por tierra. Ross también experimentó una tragedia personal a lo largo del «sendero donde lloraron», o el Sendero de las Lágrimas, ya que Quatie murió durante el viaje a principios de 1839.
Una vez en el Territorio Indio, Ross lideró los esfuerzos para establecer granjas, negocios, escuelas e incluso colegios. Aunque la Nación Cherokee se desgarró políticamente tras la lucha por el tratado de traslado, Ross se aferró a las riendas del poder. Cuando comenzó la Guerra Civil (1861-65), Ross se puso inicialmente del lado de la Confederación, pero pronto cambió a la posición de la Unión. Una vez más, la nación cherokee se dividió. Los pro-confederados eligieron a Stand Watie como jefe en 1862, mientras que los partidarios de la Unión reeligieron a Ross. Estados Unidos siguió reconociendo el gobierno de Ross. Siguió siendo el jefe principal de la Nación Cherokee hasta su muerte en Washington, D.C., el 1 de agosto de 1866.