Señor, Informamos de una paciente de 49 años que presenta poliartritis simétrica que afecta a las articulaciones interfalángicas proximales (PIP), metacarpofalángicas (MCP), muñecas, tobillos y metatarsofalángicas (MTP). El paciente había sido diagnosticado de la enfermedad de Heberden y Bouchard 5 años antes. En el momento de la primera visita, la paciente se presentaba en estado reducido, con una impresionante inflamación de todas las PIP y todas las articulaciones interfalángicas distales (DIP), y una menor inflamación de las MCP II y III. Los resultados de laboratorio revelaron una VSG de 15/22, una PCR de 17,1 mg/l (normal <5 mg/l) y un FR de 421 U/ml. El HLA-DR4 era positivo. Las radiografías de las articulaciones de la mano y de los dedos mostraban un estrechamiento articular de todas las PIP y DIP con pequeñas erosiones en las PIP III y IV. Una gammagrafía esquelética reveló una acumulación de trazador en todas las DIP, PIP, MCP y la muñeca izquierda. Basándose en los criterios del ACR para la artritis reumatoide (AR) , se hizo el diagnóstico de AR además de la enfermedad de Heberden y Bouchard. El tratamiento inicial consistió en 50 mg de prednisolona/día y 75 mg de diclofenaco b.i.d. para el alivio del dolor.
Un mes más tarde, durante la disminución de la prednisolona, el dolor y la inflamación articulares habían aumentado de nuevo, y se inició un tratamiento estándar de DMARD con metotrexato (MTX) oral 15 mg/semana.
Después de 2 meses, los dolores articulares habían disminuido considerablemente, y el examen clínico mostraba hinchazón de todas las PIP, incluida la PIP I. Debido al dolor torácico, el paciente fue hospitalizado y se encontraron los siguientes resultados de laboratorio (valores normales entre paréntesis): VSG 8/30 mm, PCR 14 mg/l, hemoglobina 16,3 g/dl (11,7-15.7 g/dl), LDH 319 U/l (120-240 U/l), AST 19 U/l (<15 U/l), ALT 52 U/l (<17 U/l) gamma-GT 26 U/l (4-18 U/l), hierro 184 µg/dl (60-150 µg/dl), ferritina 1140 ng/ml (10-120 ng/ml), transferrina 179 mg/dl (200-360 mg/dl) y saturación de transferrina 73% (16-45%). La ecografía dúplex de las venas de las extremidades inferiores reveló una trombosis parcial de la vena superficial izquierda. Para aclarar el origen de la poliglobulinemia, se realizó una biopsia hepática que mostró cambios grasos y una discreta siderosis parenquimatosa y mesenquimatosa, pero no el cuadro clásico de hemocromatosis. Sin embargo, cuantitativamente, el hierro hepático estaba muy aumentado, con 1599 µg/g (<900 µg/g). El análisis genético reveló una mutación HLA-H Cyst-282→Tyr (HLA-H His 63 Asp wt/wt), por lo que se pudo establecer el diagnóstico de hemocromatosis familiar y se suspendió el MTX.
Tres meses después, la paciente seguía quejándose de inflamación articular de las PIP y dolor articular en muñecas, MCP, tobillos y MTP, y se inició leflunomida (20 mg/día) en combinación con rofecoxib. Cabe destacar que no se habían realizado las flebotomías recomendadas durante 3 meses. Posteriormente, los resultados de laboratorio mostraron una reducción de la actividad inflamatoria (VSG 9/29, PCR 6,5 mg/l), pero un aumento de los parámetros del metabolismo del hierro (hierro 173 µg/dl, ferritina 932 ng/ml, transferrina 168 mg/dl, saturación de transferrina 58%).
Nueve meses después, la paciente volvió a quejarse de dolor e hinchazón en las PIP, la MCP I derecha y la muñeca izquierda. Dos semanas antes, había suspendido la leflunomida debido a un dolor torácico. Los resultados de laboratorio mostraron un ligero aumento de la actividad de la enfermedad (VSG 20/45, PCR 19 mg/l). Mientras que el valor del hierro había vuelto a aumentar, los niveles de ferritina seguían disminuyendo debido a las flebotomías regulares. Dado que los síntomas clínicos persistían y la actividad inflamatoria de la enfermedad había aumentado de nuevo, se inició una terapia con DMARD con etanercept, a la que siguió una disminución de la actividad clínica y serológica de la AR.
Este informe describe la inusual co-incidencia de la osteoartritis de Heberden y Bouchard, la AR y la hemocromatosis familiar en una paciente de 49 años en un corto período de tiempo. Las articulaciones afectadas predominantemente por la AR son las MCP y las PIP, mientras que los lugares de predilección de la artrosis de los dedos son las DIP (enfermedad de Heberden) y las PIP (enfermedad de Bouchard) . La aplicación de los respectivos criterios de clasificación mostró la presencia de ambas enfermedades en nuestra paciente. La hemocromatosis familiar como enfermedad hereditaria autosómica recesiva más común, con una prevalencia de ∼1:400 en Europa, es frecuentemente subestimada como causa de artropatías . Está causada por una mutación homocigótica del gen HFE en el cromosoma 6 .
Radiológicamente, los signos típicos de la artrosis de Heberden y Bouchard pudieron documentarse en nuestra paciente en las articulaciones DIP y PIP. Además, las erosiones marginales en las PIP podrían haber sido también un signo inicial de AR. Al evaluar la gammagrafía ósea, se observaron discretas acumulaciones de trazador en algunas de las articulaciones MCP/MTP, lo que apoya el diagnóstico de AR.
Los síntomas articulares son manifestaciones frecuentes de la hemocromatosis hereditaria (30% de los pacientes), constituyendo a veces incluso los primeros síntomas de la enfermedad . Típicamente, las articulaciones MCP II y III están comprometidas radiológicamente, presentándose a menudo como un cuadro similar a la artrosis . En nuestro caso, estas alteraciones articulares no se pudieron observar. Aunque se han descrito casos de pacientes en los que la hemocromatosis hereditaria se hacía pasar por AR, en nuestro caso se pudieron diferenciar bien estas dos entidades por las siguientes razones: en primer lugar, la AR fue diagnosticada según los criterios establecidos; en segundo lugar, el desarrollo de los valores de laboratorio patológicos del metabolismo del hierro se produjo definitivamente después del diagnóstico de la AR; en tercer lugar, la AR, como enfermedad inflamatoria crónica, suele caracterizarse por una anemia normocítica y normocrómica asociada a una reducción de la saturación de hierro y transferrina en suero; En cuarto lugar, los síntomas de la AR mejoraron durante el tratamiento con corticosteroides y MTX y empeoraron tras la interrupción del MTX; y, por último, aunque la flebotomía como tratamiento de la hemocromatosis no se inició, por desgracia, hasta 6 meses después de su diagnóstico, no hubo correlación entre el grado de los síntomas articulares y la concentración de hierro y ferritina (véase la Fig. 1). Por lo tanto, se puede concluir que en este paciente la AR clínicamente activa (más la osteoartritis de Heberden y Bouchard) estaba asociada a la hemocromatosis.
Se han descrito mutaciones del gen HFE en pacientes con AR: la prevalencia de la mutación H63D se mostró significativamente mayor en una población con AR cuando se comparó con sujetos sanos; la prevalencia de la mutación Cyst-282→Tyr, la encontrada en nuestro paciente, sin embargo, no estaba aumentada en esta población .
No obstante, no se puede descartar la posibilidad de que los valores elevados de hierro hayan modulado la actividad inflamatoria de la AR, siempre y cuando estos valores no se hayan reducido a un nivel terapéutico (ferritina <50 ng/ml) . En línea con esta hipótesis, se sabe desde hace tiempo que los fármacos modificadores de la enfermedad, como el MTX o la ciclosporina, son capaces de aumentar los niveles de hierro sérico en la artritis . A su vez, se sabe que el hierro cataliza las reacciones de los radicales oxidativos con la consiguiente formación de radicales hidroxilo y peroxidación lipídica, que pueden causar daños en los tejidos inflamatorios. Además, se ha demostrado que el hierro estimula la síntesis de ADN de las células sinoviales y presenta un efecto aditivo sobre la proliferación de las células sinoviales, junto con citoquinas como la interleucina-1β o el TNF-α, lo que subraya el papel del propio hierro en la modulación de la actividad de la enfermedad de la AR . La hipótesis, por tanto, sería que el tratamiento de la AR con MTX provocó un aumento de los valores de hierro sérico que demasculó una hemocromatosis subyacente hasta ahora «latente», y condujo a su manifestación (ver Fig. 2).
En resumen, dado que nuestro caso parece ser el primer informe sobre la inusual co-incidencia de la osteoartritis de Heberden y Bouchard, la AR y la hemocromatosis hereditaria, recomendamos el cribado de cada paciente con AR u osteoartritis con niveles inusualmente altos de hierro, ferritina o saturación de transferrina para la presencia de hemocromatosis familiar. La diferenciación entre la AR y la artropatía por hemocromatosis es esencial, ya que esta última no mejora con el uso de DMARDs sino con el inicio rápido de flebotomías, y además requiere el asesoramiento genético de la familia del paciente. Además, un diagnóstico precoz de la hemocromatosis ofrecería la posibilidad de identificar a los pacientes en estadios precirróticos.
Se muestra la actividad inflamatoria (PCR), la hemoglobina y los valores séricos del metabolismo del hierro (ferritina, saturación de transferrina) a lo largo del tiempo. No existe una correlación evidente entre la actividad inflamatoria y los valores de ferritina, lo que sugiere que la actividad inflamatoria causada probablemente por la AR no se vio influida de forma significativa por la hemocromatosis.
Se muestra la actividad inflamatoria (PCR), la hemoglobina y los valores séricos del metabolismo del hierro (ferritina, saturación de transferrina) a lo largo del tiempo. No hay una correlación evidente entre la actividad inflamatoria y los valores de ferritina, lo que sugiere que la actividad inflamatoria causada probablemente por la AR no se vio influida de forma significativa por la hemocromatosis.
Ilustración esquemática de la hipótesis de que en este paciente el tratamiento de la AR con MTX puede haber conducido a un aumento de la concentración sérica de hierro que, a su vez, desencadenó la manifestación de una hemocromatosis hasta ahora «latente». Por el contrario, el aumento de los niveles de hierro por sí mismo puede modular la actividad de la enfermedad de la AR a través de la producción de radicales hidroxilo y oxígeno y la activación de la proliferación de las células sinoviales (véase también el texto).
Ilustración esquemática de la hipótesis de que en este paciente el tratamiento de la AR con MTX puede haber conducido a un aumento de la concentración sérica de hierro que, a su vez, desencadenó la manifestación de una hemocromatosis hasta ahora «latente». A la inversa, el aumento de los niveles de hierro per se puede modular la actividad de la enfermedad de la AR a través de la producción de radicales hidroxilo y oxígeno y la activación de la proliferación de las células sinoviales (véase también el texto).
Correspondencia a: J. Schedel. E-mail: [email protected]
Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis.
;
:
-24.
Ehrlich GE. Artrosis erosiva: presentación, perlas clínicas y terapia.
;
:
-8.
Ines LS, da Silva JA, Malcata AB, Porto AL. Artropatía de la hemocromatosis genética: una manifestación importante y distintiva de la enfermedad.
;
:
-102.
Philpott CC. Aspectos moleculares de la absorción de hierro: Perspectivas sobre el papel del HFE en la hemocromatosis.
;
:
-1001.
Lonardo A, Neri P, Mascia MT, Pietrangelo A. Hereditary hemochromatosis masquerading as rheumatoid arthritis.
;
:
-9.
Li J, Zhu Y, Singal DP. Mutaciones del gen HFE en pacientes con artritis reumatoide.
;
:
-7.
Aaseth J, Haugen M, Forre O. Artritis reumatoide y compuestos metálicos – perspectivas sobre el papel de la desintoxicación de los radicales de oxígeno.
;
:
-6.
Connolly KM, Stecher VJ, Danis E, Pruden DJ, LaBrie T. Alteración de la producción de interleucina-1 y de la respuesta de fase aguda tras la medicación de ratas artríticas adyuvantes con ciclosporina-A o metotrexato.
;
:
-28.
Dabbagh AJ, Trenam CW, Morris CJ, Blake DR. El hierro en la inflamación articular.
:
-73.
Nishiya K. Stimulation of human synovial cell DNA synthesis by iron.
;
:
-7.