Los niveles elevados de ácido metilmalónico (MMA) son el resultado de defectos hereditarios de las enzimas implicadas en el metabolismo del MMA o de deficiencias heredadas o adquiridas de vitamina B12 (cobalamina) o de sus metabolitos derivados. Las deficiencias nutricionales adquiridas son mucho más frecuentes que los defectos heredados y pueden deberse a una mala absorción intestinal, a una digestión deficiente o a una dieta deficiente. Los pacientes ancianos con deficiencia de cobalamina pueden presentar neuropatía periférica, ataxia, pérdida de los sentidos de posición y vibración, deterioro de la memoria, depresión y demencia en ausencia de anemia. Otras condiciones como la insuficiencia renal, la hipovolemia y el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado también contribuyen a las posibles causas de la acidemia metilmalónica leve y la aciduria.
La AMM es también un marcador diagnóstico específico para el grupo de trastornos denominados colectivamente acidemia metilmalónica, que incluyen al menos 7 grupos de complementación diferentes. Dos de ellos (mut0 y mut-) reflejan deficiencias de la porción apoenzimática de la enzima metilmalonil-CoA mutasa. Otros dos trastornos (CblA y CblB) están asociados a anomalías de la vía de síntesis de la adenosilcobalamina. Las deficiencias de CblC, CblD y CblF conducen a una síntesis alterada tanto de adenosilcobalamina como de metilcobalamina.
Desde los primeros informes de este trastorno en 1967, se han diagnosticado miles de casos en todo el mundo. El cribado de los recién nacidos identifica aproximadamente 1 de cada 30.000 nacidos vivos con una acidemia metilmalónica. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son la cetoacidosis metabólica neonatal o infantil, el retraso en el crecimiento y el retraso en el desarrollo. La ingesta excesiva de proteínas puede provocar episodios de descompensación metabólica que pongan en peligro la vida y sigue siendo un riesgo para toda la vida, a menos que el tratamiento se controle estrechamente, incluyendo los niveles de MMA en suero y orina.