La causa próxima del primer estallido fue una crisis en la ciudad de Messana (Mesina), al mando del estrecho entre Italia y Sicilia. Los Mamertini, una banda de mercenarios campanos, se habían establecido por la fuerza en la ciudad y estaban siendo muy presionados en 264 por Hierón II de Siracusa. Los Mamertini apelaron tanto a Roma como a Cartago, y los cartagineses, que llegaron primero, ocuparon Mesana y lograron una reconciliación con Hierón. El comandante romano, sin embargo, persistió en lanzar tropas a la ciudad y, al apresar al almirante cartaginés durante una conversación, le indujo a retirarse. Esta agresión provocó la guerra con Cartago y Siracusa.
Las operaciones comenzaron con un ataque conjunto a Mesana, que los romanos repelieron fácilmente. En 263 los romanos avanzaron con una fuerza considerable en el territorio de Hierón y le indujeron a buscar la paz y la alianza con ellos. Asediaron y capturaron la base cartaginesa de Agrigentum en el 262, pero apenas hicieron mella en las fortalezas cartaginesas del oeste de la isla y en las ciudades del interior.
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En el año 260 los romanos construyeron su primera gran flota de acorazados estándar. En Mylae (Milazzo), frente a la costa norte de Sicilia, su almirante Gaius Duilius derrotó a una escuadra cartaginesa de superior capacidad de maniobra mediante el agarre y el abordaje. Esto dejó a Roma libre para desembarcar una fuerza en Córcega (259) y expulsar a los cartagineses, pero no fue suficiente para aflojar su dominio sobre Sicilia. Una gran flota romana zarpó en 256, repelió a toda la flota cartaginesa frente al cabo Ecnomus (cerca de la actual Licata) y estableció un campamento fortificado en suelo africano en Clypea (Kélibia en Túnez). Los cartagineses, cuya leva de ciudadanos estaba totalmente desorganizada, no pudieron mantener el campo contra los invasores ni evitar que sus súbditos se rebelaran. Después de una campaña, estaban dispuestos a pedir la paz, pero las condiciones que ofrecía el comandante romano Marco Atilio Regulo eran intolerablemente duras. En consecuencia, equiparon un nuevo ejército en el que, por consejo de un capitán griego de mercenarios llamado Xanthippus, la caballería y los elefantes formaban el brazo más fuerte. En el año 255, bajo el mando de Xantipo, ofrecieron batalla a Régulo, que se había posicionado con una fuerza inadecuada cerca de Túnez, lo superaron y destruyeron el grueso de su ejército. Una segunda flota romana, que posteriormente llegó a África tras derrotar a toda la flota cartaginesa frente al cabo Hermaeum (península de Sharīk), retiró todas las tropas restantes.