En 1977, Wolfe entregó a C. Bernard Jackson, director ejecutivo del Inner City Cultural Center de Los Ángeles, la primera escena de una obra en la que estaba trabajando. En lugar de sugerirle que terminara de escribirla, Jackson le dijo: «Aquí tienes dinero, hazlo». El nombre de la obra era Ritos tribales, o La llegada del gran dios-pájaro Nabuku a la era de Horace Lee Lizer. Wolfe declaró en un artículo que escribió sobre Jackson para Los Angeles Times que «esta producción fue quizás la más crucial para mi evolución» como artista.
Entre las primeras ofertas importantes de Wolfe -el musical Paradise (1985) y su obra The Colored Museum (1986)- fueron producciones fuera de Broadway que recibieron críticas mixtas. En 1990, sin embargo, Wolfe ganó un premio Obie al mejor director de teatro off-Broadway por su obra Spunk, una adaptación de tres relatos de Zora Neale Hurston.
Wolfe adquirió reputación nacional con su musical de 1991 Jelly’s Last Jam, un musical sobre la vida del músico de jazz Jelly Roll Morton. Tras un estreno en Los Ángeles, la obra se trasladó a Broadway, donde recibió 11 nominaciones a los Tony y ganó el premio Drama Desk al mejor libro de un musical. Dos años después, Wolfe dirigió Angels in America, de Tony Kushner: Millenium Approaches, de Tony Kushner, con gran éxito de crítica, y ganó un premio Tony. Wolfe también dirigió el estreno mundial de la segunda parte de Angels, titulada Perestroika, al año siguiente.
De 1993 a 2004, Wolfe fue director artístico y productor del New York Shakespeare Festival/Public Theater. En 1996 creó el musical Bring in ‘Da Noise, Bring in ‘Da Funk, un conjunto de claqué y música protagonizado por Savion Glover; el espectáculo se trasladó al Ambassador Theatre de Broadway. Su obra ganó un segundo premio Tony a la dirección y tuvo un enorme éxito financiero.
En el año 2000, Wolfe coescribió el libro y dirigió la producción de Broadway del musical The Wild Party.
A finales de 2004, Wolfe anunció su intención de dejar el teatro para dedicarse a la dirección cinematográfica, empezando por la bien recibida película de HBO Lackawanna Blues.
Wolfe también ha seguido dirigiendo obras de teatro, como la obra Topdog/Underdog (2001), de Suzan-Lori Parks, ganadora del Premio Pulitzer, y Caroline, or Change (2003), de Tony Kushner, un musical compuesto a través. En el verano de 2006, Wolfe dirigió una nueva traducción de Madre Coraje y sus hijos, de Bertolt Brecht, en el Teatro Delacorte de Central Park, protagonizada por Meryl Streep, Kevin Kline y Austin Pendleton.
Wolfe dirigió la película Noches en Rodanthe, protagonizada por Richard Gere y Diane Lane, que se estrenó en los cines en septiembre de 2008.
Wolfe aporta su talento artístico al diseño del próximo Centro de Derechos Civiles & Humanos de Atlanta como su nuevo director creativo.
En 2013, fue incluido en el Salón de la Fama del Teatro Americano.
En agosto de 2017, Wolfe fue el único de los 17 miembros privados del Comité Presidencial de las Artes y las Humanidades que no firmó una carta de dimisión masiva a raíz de las declaraciones de Donald Trump sobre el incidente de la manifestación Unite the Right en Charlottesville, Virginia. Sin embargo, sus representantes declararon que él también dimitiría y que añadiría su nombre a la carta.
Wolfe dirigió en 2018 una reposición en Broadway de la obra The Iceman Cometh, de Eugene O’Neill, con Denzel Washington en el papel de Hickey. La producción se representó en el Teatro Jacobs durante 14 semanas y comenzó las funciones regulares el 26 de abril.
Wolfe es abiertamente gay.