La terapia combinada en investigación de naltrexona/bupropión altera las regiones cerebrales hipotalámicas que regulan el apetito y el gasto energético, así como el sistema de recompensa que media la conducta alimentaria. Además, los ensayos clínicos sugieren que este agente combinado induce una pérdida de peso significativa en comparación con el placebo, según una revisión de la literatura realizada por Billes et al.
La mayoría de los pacientes con obesidad no son capaces de mantener la pérdida de peso sólo con cambios en el estilo de vida, señalan los autores. Por ello, los medicamentos para perder peso son necesarios para facilitar y mantener la pérdida de peso a largo plazo. Los autores atribuyen el escaso éxito de los medicamentos disponibles actualmente para la obesidad a la complejidad de las vías cerebrales relacionadas con el hambre, las ansias de comer y las conductas alimentarias.
La naltrexona es un antagonista opioide que tiene una gran afinidad por el receptor μ-opioide, que está implicado en la conducta alimentaria. Los estudios en animales sugieren que la naltrexona bloquea el aumento de la dopamina en el núcleo accumbens que se produce al comer y también disminuye la ingesta de alimentos, la búsqueda de comida y los atracones. En los estudios clínicos, la monoterapia con este agente no ha producido resultados consistentes de disminución de la ingesta de alimentos en humanos. Este agente está actualmente aprobado en Estados Unidos para el tratamiento del alcoholismo y la adicción a los opioides.
Bupropión
Es un antidepresivo atípico que está aprobado para el tratamiento de la depresión, el trastorno afectivo estacional y como ayuda para dejar de fumar. Este agente bloquea la recaptación de dopamina y norepinefrina, y es un débil antagonista de los receptores nicotínicos de acetilcolina. En los estudios clínicos, la pérdida de peso es un efecto secundario habitual del uso de bupropión.
Estudios preclínicos
En los estudios con animales, la inyección de naltrexona y bupropión produce disminuciones sinérgicas en la ingesta de alimentos, lo que sugiere que los agentes tienen efectos independientes y complementarios en el sistema de recompensa, según los autores. En el sistema de la melanocortina, el bupropión estimula la actividad de las células pro-opiomelanocortina (POMC) en el hipotálamo y la naltrexona amplifica este efecto al bloquear la autoinhibición de las células POMC mediada por los opioides endógenos. Las células POMC producen la hormona estimulante de los melanocitos α (α-MSH), un agonista de los receptores de melanocortina-4 que disminuye el apetito y aumenta el gasto energético cuando se estimula en estudios con animales y humanos.
Naltrexona/bupropión parece ser similar a lorcaserina y fentermina/topiramato en cuanto a su eficacia como supresor del apetito.
Resultados de los ensayos clínicos
En 2 ensayos clínicos -CONTRAVE Obesity Research (COR-I) y COR-II- la pérdida de peso con naltrexona/bupropión fue comparable a la de los medicamentos aprobados para la pérdida de peso lorcaserina, orlistat y fentermina/topiramato. En estos estudios participaron pacientes con sobrepeso y obesidad asignados aleatoriamente a naltrexona/bupropión o a placebo durante 56 semanas, además de una dieta baja en calorías, asesoramiento conductual y aumento de la actividad física. Aunque COR-I y COR-II también incluyeron un brazo de naltrexona/bupropión de dosis baja y alta, la mayoría de los pacientes fueron tratados con la dosis recomendada de 32 mg/día de naltrexona de liberación sostenida (SR) más 360 mg/día de bupropión SR.
Los pacientes que recibieron la dosis recomendada de naltrexona/bupropión perdieron un porcentaje significativamente mayor de peso corporal (-8,1% y -8,2%, en los respectivos ensayos) en comparación con los grupos de placebo (-1,8% y -1,4%; P<0,01 para ambas comparaciones). La proporción de pacientes con una pérdida de peso de ≥5% fue del 63% y 65% en los respectivos brazos de tratamiento frente al 23% y 22% en los brazos de placebo (P<0,01).
En el ensayo COR-BMOD (BMOD, modificación de la conducta), los pacientes tratados con naltrexona/bupropión además de un programa intensivo de modificación de la conducta diseñado para la pérdida de peso mostraron un porcentaje significativamente mayor de pérdida de peso (-11.5% frente a -7,3%; P<0,01) y un porcentaje significativamente mayor de pacientes con pérdida de peso ≥5% (80% frente a 60%; P<0,01) en comparación con los pacientes tratados únicamente con el programa intensivo de modificación de la conducta.
Finalmente, en el estudio COR-Diabetes, los pacientes con sobrepeso y obesidad con diabetes tipo 2 que fueron aleatorizados a naltrexona/bupropión mostraron un porcentaje significativamente mayor de pérdida de peso (-5.9% vs -2,2%; P<0,01) y un porcentaje significativamente mayor de pacientes con pérdida de peso ≥5% (53% vs 24%; P<0.01) en comparación con los pacientes a los que se les administró placebo, independientemente de si los pacientes estaban tomando medicamentos para la diabetes de forma simultánea.
Perfil de seguridad
Los acontecimientos adversos más frecuentes con el tratamiento con naltrexona/bupropión son náuseas, estreñimiento, dolor de cabeza y vómitos. Estos acontecimientos adversos son generalmente de gravedad leve a moderada y ocurren al principio del curso del tratamiento durante el aumento de la dosis. En los ensayos clínicos se han notificado pequeños aumentos de la presión arterial media y de la frecuencia del pulso. El tratamiento combinado no se relacionó con un mayor riesgo de síntomas depresivos/de ansiedad o eventos psiquiátricos graves en comparación con el placebo en los ensayos clínicos.
Los autores señalaron que sólo 2,7 millones de personas en Estados Unidos tomaban medicamentos para la obesidad en 2011, lo que sugiere un bajo uso de estos agentes. Esta baja utilización significa que los efectos a largo plazo de estos medicamentos siguen siendo en gran medida desconocidos.
Fuentes
Billes SK, Sinnayah P, Cowley MA. Naltrexona/bupropión para la obesidad: una farmacoterapia combinada en investigación para la pérdida de peso. Pharmacol Res. 2014;84:1-11.
Comentario de J. Michael González-Campoy MD, PhD, FACE
Contrave® (una combinación de bupropión y naltrexona) fue aprobada para su comercialización en Estados Unidos en 2014. En esencia, esta combinación de medicamentos, a través de su mecanismo de acción combinado, elimina la conducta de alimentación compulsiva y el placer de alimentarse, lo que conduce a la pérdida de peso.
Los ensayos de registro de CONTRAVE Obesity Research (COR) incluyeron COR-I, COR-II (revisado aquí), COR-BMOD (BMOD, modificación de la conducta) y COR-Diabetes. Todos los ensayos COR fueron multicéntricos, doblemente ciegos, aleatorizados y controlados con placebo, e incluyeron un período de escalada de dosis de 3 semanas (de un comprimido cada mañana, a dos comprimidos dos veces al día). COR-I y COR-II compararon Contrave con la dieta, el ejercicio y la instrucción conductual en pacientes sin diagnóstico de diabetes. COR-Diabetes incluyó el mismo diseño de estudio pero se centró en pacientes con diabetes. COR-BMOD comparó la modificación intensiva de la conducta con Contrave.
En general, la pérdida de peso fue significativamente mejor con Contrave que con el grupo de comparación. Los datos del registro documentaron mejores reducciones de la hemoglobina A1c en personas con diabetes de tipo 2 con Contrave que con placebo. Además, en un subconjunto de 124 pacientes del COR-I, Contrave provocó una mayor pérdida de masa grasa que el placebo; evaluada con un análisis de composición corporal DXA.
El efecto secundario más significativo de Contrave fueron las náuseas, que afectaron al 32,5% de 2.545 pacientes tratados con la medicación combinada, frente al 6,7% de 1.515 pacientes tratados con placebo. Las náuseas se deben al componente de naltrexona. Esta es la razón por la que hay que aumentar la medicación en un comprimido al día cada semana. Además, esta es la razón por la que no resulta práctico dosificar los componentes por separado. En comparación con los 8 mg de naltrexona que contiene cada comprimido de Contrave, los comprimidos de naltrexona comienzan con 50 mg.