Noche y día… acompáñenos en la segunda parte de nuestra exploración de por qué prescribimos medicamentos por la mañana y por la noche, con las estatinas como protagonistas
Sellos de tiempo
- 03:28 ¿Cómo funcionan las estatinas y la síntesis del colesterol, de nuevo?
- 04:00 El poder de los números – ¿qué dicen los meta-análisis sobre el momento de tomar las estatinas?
- 04:40 El largo y el corto del asunto – cómo la vida media puede dictar cuándo tomar su estatina.
- 07:35 Magnitud del efecto – ¿el momento de la medicación realmente tiene un impacto en los resultados de los pacientes?
- 10:30 Cuestiones prácticas – ¿qué debemos decir a los pacientes?
- 11:05 Repaso de los puntos de enseñanza
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- Volviendo a la presión arterial, recuerda que los pacientes cuya presión arterial NO baja por la noche pueden tener un mayor riesgo de mortalidad cardiovascular.
- ¿Pero cómo identificamos quiénes son esos pacientes? La mayoría de los seguros no cubren la monitorización de la presión arterial en casa para este fin. Extrapolamos qué pacientes tienen más probabilidades de ser no dadores, como los que tienen enfermedad arterial coronaria o diabetes, o los que tienen presiones sanguíneas matutinas elevadas.
- Para esos pacientes de mayor riesgo, considere la posibilidad de cambiar sus betabloqueantes y IECA o ARA a una dosis nocturna. Sin embargo, no cambie sus diuréticos a la noche; ¡eso es simplemente cruel!
- En cuanto a las estatinas: funcionan bloqueando la HMG coA reductasa, parte de la vía de síntesis del colesterol que es más activa por la noche.
- Pero aunque la producción se dispare por la noche, los niveles de lípidos no varían tanto durante el día.
- Una revisión Cochrane de 2016 demostró que los niveles de LDL no mejoraban más en los pacientes que tomaban estatinas por la noche frente a los diurnos.
- Sin embargo, un meta-análisis de 2017 en el Journal of Clinical Lipidology contradice esto, mostrando que con las estatinas de acción corta en particular, tomarlas por la noche conduce a una mayor caída de LDL.
- Las estatinas de acción corta incluyen la pravastatina, la simvastatina, la lovastatina y la fluvastatina con vidas medias de 2 a 5 horas. Las estatinas de acción prolongada incluyen la rosuvastatina y la atorvastatina con vidas medias de 14-19 horas..
- El efecto en el metaanálisis de 2017 fue poco impresionante; la dosis diurna de estatinas de acción corta mejoró el LDL en 10 puntos más solamente.
- El LDL se ha correlacionado directamente con el riesgo cardiovascular, y las últimas directrices de la AHA/ACC tienen en cuenta los niveles de LDL, pero no es una mejora muy impresionante.
- Además, la conexión directa entre el momento de administración de las estatinas, las reducciones de LDL y la mortalidad cardiovascular sigue siendo teórica; ningún estudio ha relacionado directamente el momento de administración de las estatinas con los resultados reales de los pacientes cardiovasculares.
- Otra consideración importante: la toma de medicamentos por la noche puede estar asociada a una menor adherencia. ¡Hable con sus pacientes sobre lo que es realista para ellos!
- Por último, la mayoría de los pacientes toman ahora estatinas de acción prolongada, en las que el horario no parece importar.
Transcripción
J: La última vez hablamos de por qué podría ser mejor tomar los medicamentos para la presión arterial por la noche. Pero una cosa que algunos oyentes notaron fue que no abordamos realmente qué medicamentos cambiar.
Seguro. Pero en realidad esperaba que ustedes no lo notaran porque no estaba realmente seguro, pero bien por ustedes de todos modos.
J: Así que estuvimos charlando con nuestro revisor el Dr. Matthew Sparks S: Y tenía algunas anécdotas personales interesantes para compartir.
J: Para empezar, nos devolvió a la realidad.
S: Sí, mientras que los estudios de investigación a los que nos referimos utilizaban tensiómetros ambulatorios para diagnosticar las bajadas o no bajadas de tensión por la noche, nadie hace eso en el mundo real.
J: Sí, algo de eso tiene que ver con el seguro. Resulta que , la mayoría de los seguros no cubren la monitorización ambulatoria de la presión arterial a menos que se trate de diagnosticar la hipertensión de bata blanca.
S: Oof que es una apuesta bastante buena de su parte. No estoy seguro de que mi ego pudiera soportar la prescripción de una prueba sólo para ver si mis pacientes están secretamente asustados de mí …
J: Bueno Steve, probablemente lo están. Pero, en realidad no todo gira en torno a ti… Pero hablando en serio, le preguntamos al Dr. Sparks qué hace en la vida real, porque no puede fingir que todos los pacientes tienen HTA de bata blanca para conseguirles manguitos de tensión ambulatoria:
S: Eso sería un fraude al seguro.
J: Exactamente… creo. Así que porque es muy difícil conseguir la prueba de presión arterial, piensa en qué pts son más propensos a ser no dippers o incluso dippers inversa en la noche, que como hemos mencionado se correlaciona con una mayor mortalidad cardiovascular. Y para repasar nuestro último episodio. Suelen ser pacientes con EAC o diabetes, o incluso personas con PA elevada sólo por la mañana.
Y para esos pacientes en concreto, considerará cambiar sus betabloqueantes, inhibidores de la ECA o ARA a una dosis nocturna. S Pero mantiene los diuréticos como medicamentos diurnos, porque hacer que la gente orine toda la noche no es muy agradable.
J: Así que gracias, oyentes del podcast, por los comentarios, – ¡esperamos que esto responda a algunas de sus preguntas! S Así que pasemos al episodio de hoy.
J: Estatinas. (ruido de ángel)
S: Oooohh. Qué emocionante.
J: Hoy vamos a explorar: ¿por qué debemos tomar estatinas por la noche, o deberíamos?
S: Y para ello repasaremos el #1, la fisiología de la síntesis del colesterol
J: Dedicaremos un tiempo a hablar del #2, qué datos apoyan la administración de estatinas por la noche.
S: #3 discutiremos ¿algo de eso realmente importa?
J: Por último compartiremos algunas ideas adicionales sobre la dosificación nocturna de medicamentos en general.
S: así que pónganse cómodos mientras intentamos poner fin a este debate sobre las estatinas.
J: Y sumergirse un poco más en el sueño.
S: Cortesía de Mr. Sandman
🎵INTRO MÚSICA 🎵
J: Hola soy Janine Knudsen
S: Y yo soy Steve Liu
J: Bienvenidos a Mind the Gap
S: Un podcast de CoreIM
J: Nos gustaría dar las gracias al Dr. Michael Tanner, internista del Hospital Bellevue, profesor asociado de la Universidad de Nueva York y extraordinario muralista, por la revisión de este episodio.
S: Suscríbete para recibir nuestras notas del programa en CoreIMPodcast.com
J: Y síguenos en insta y twitter.
S: El quid de nuestra discusión de hoy es un poco más simple que todo ese asunto de la inmersión y la no inmersión del que hablamos con la hipertensión.
J: Se cree que nuestro cuerpo acelera la producción de colesterol por la noche entre la medianoche y las 6AM
Wright DFB, Pavan Kumar VV, Al-Sallami HS, Duffull SB. «La influencia del tiempo de dosificación, el cumplimiento variable y la producción circadiana de lipoproteínas de baja densidad en el efecto de la simvastatina: simulaciones de un modelo farmacocinético-farmacodinámico». Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2011; 109 (6):494-498.
Jones PJ, Schoeller DA. «Evidencia de la periodicidad diurna en la síntesis del colesterol humano. J Lipid Res 1990;31 667-673.
S: Y eso es porque es cuando la HMG CoA reductasa – El paso limitante de la tasa de síntesis de colesterol – Es más activo.
J: Así que sólo como un recordatorio, las estatinas bloquean la enzima HMG CoA reductasa
S: Lo que significa que si tomamos una estatina por la noche, su máxima concentración/efecto del fármaco se producirá al mismo tiempo que la máxima síntesis de colesterol.
J: Y voilá – niveles de colesterol más bajos.
S: O al menos eso creemos.
J: Pero algunos de ustedes, oyentes inteligentes, probablemente se estén preguntando, eso suena bien pero ¿realmente importa? Tu cuerpo sigue fabricando algo de colesterol durante el día, ¿verdad?
S: La respuesta corta es sí, creemos que podría importar.
J: ¿Y la respuesta larga?
S: Bueno, eso es complicado…
J: Así que vamos a explicar primero la respuesta corta.
S: Para ello vamos a echar un vistazo a algunos meta-análisis.
J: Así que en 2016, los chicos y chicas de Cochrane trataron de responder si tomar estatinas por la noche era mejor. Realizaron un meta-análisis de 7 estudios que analizaron un total de 767 personas.
Izquierdo-Palomares et al. Cronoterapia frente a la terapia convencional con estatinas para el tratamiento de la hiperlipidemia. Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas 2016, número 11. Art. Nº: CD009462
S: Concluyeron que no había diferencias en los niveles de colesterol total, LDL, HDL o triglicéridos cuando las estatinas se tomaban por la noche en lugar de por el día.
J: Y fueron bastante tajantes al respecto, diciendo textualmente «Tomar estatinas por la noche no tiene un efecto en la mejora de los niveles de lípidos con respecto a la administración por la mañana»
S: Y concluyen que no hay datos abrumadores en ninguna de las dos direcciones y que los datos que existen, bueno, son un poco una mierda.
J: ¿Y entonces cuál es la respuesta larga? Eso me parece bastante convincente… Acabamos de hablar de un meta-análisis
S: Bueno, la razón principal para no dar por zanjado el tema es que no todas las estatinas son iguales. Y no todos los meta-análisis son iguales. Encontramos otro que, de hecho, no está de acuerdo con el informe de Cochrane.
J: Echa un vistazo (reúne alrededor) a este meta-análisis de 2017 del Journal of Clinical Lipidology.
Awad et al; Lipid and Blood Pressure Meta-analysis Collaboration (LBPMC) Group. Efectos de la administración de estatinas por la mañana frente a la noche en el perfil lipídico: Una revisión sistemática y meta-análisis. J Clin Lipidol. 2017 Jul – Aug;11(4):972-985.e9.
S: Y aquí argumentaron que los datos favorecían la toma de estatinas por la noche. Señalaron que puede haber una disminución del colesterol total y que esto fue impulsado por una disminución estadísticamente significativa de LDL.
J: Entonces, espera, ¿por qué obtuvieron resultados diferentes del informe de Cochrane?
S: Porque son una panda de mentirosos…
J: Ummmm
S: Bromeo, bromeo – Bueno, para empezar, ellos realmente diferenciaron entre las estatinas de vida media corta y las de vida media larga.
J: Ah, ya veo. Así que las estatinas con vidas medias más cortas deberían tener más de un pico justo después de tomarlas, ¿verdad? Así que al tomarlas por la noche, realmente estarías sincronizando ese pico con el pico de síntesis de colesterol de tu cuerpo.
S: Exactamente. Así que su análisis mostró que las estatinas de vida media corta reducían más el colesterol cuando se tomaban por la noche. Todavía vieron este fenómeno con las estatinas de vida media larga, pero no era tan fuerte.
J: Así que no puedo recordar qué estatinas tienen vidas medias cortas frente a las largas. Vamos a repasar eso de nuevo.
S: Correcto – así que las estatinas de acción corta incluyen la pravastatina, la simvastatina, la lovastatina y la fluvastatina
J: Tienen vidas medias (¿vidas medias?) que van de 2 a 5 horas
S: Compara eso con las estatinas de acción prolongada como la rosuvastatina y la atorvastatina,
J: Sus vidas medias son de 14-19 horas
S: Así que recordemos por qué las vidas medias son importantes.
J: El viejo mantra (el viejo Steve) dice que tres vidas medias son las que necesitas para eliminar un fármaco. Así que un fármaco como la pravastatina, con una vida media de 2 horas, desaparece en unas 6 horas.
S: Lo que significa que si toma estatinas de acción corta por la mañana, su efecto desaparece por la noche, cuando se produce el pico de síntesis de lípidos.
J: Así que la FDA se tomó a pecho esta lógica farmacocinética, (jaja) y recomienda específicamente tomar las estatinas de acción corta por la noche. Como recordatorio eso es lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina
Plakogiannis R, Cohen H. «Optimal low-density lipoprotein cholesterol lowering-morning versus evening statin administration». Ann Pharmacother. 2007; 41:106-110.
S: El mismo meta-análisis hace que parezca que todavía hay algún beneficio al tomar incluso las estatinas de acción prolongada por la noche
J: Y esto realmente no tiene que ver con los efectos máximos de la estatina. En realidad es un poco más sencillo que eso. Si usted come una gran cena y luego toma su estatina, probablemente absorba menos de ella de lo que lo haría con el estómago vacío por la mañana.
S: Así que hemos hecho un argumento algo convincente sobre cómo puede haber una diferencia en la dosis nocturna frente a la diurna de las estatinas.
J: Ahora hablemos por un segundo de cuánta diferencia estamos hablando realmente.
S: Así que en el estudio de 2017 en el que encontraron un efecto, vieron que cuando miras todas las estatinas, vidas medias largas y cortas, tomar estatina por la noche conduce a un LDLs 3mg/dL más bajo que si las tomas por la mañana.
J: ¿En serio? De verdad acabamos de dedicar todo este tiempo a hablar de la noche frente al día para un efecto que es prácticamente un error de laboratorio?
S: Bueno, sí, pero hay un lado positivo. Esa modesta disminución fue impulsada por las estatinas de vida media larga donde no se ve mucha diferencia. Pero las estatinas de vida media corta fueron en realidad mejores cuando se tomaron por la noche – bajando el LDL un 10 adicional en comparación con el día.
J: Ok, eso es un poco convincente…. Tal vez al menos demostraron que esto condujo a una mejora en los resultados de los pacientes?
S: En realidad Janine… ni la revisión de cochrane ni el artículo de 2017 analizaron los resultados clínicos – no tenían los datos para hacerlo.
J: Ok, así que todo lo que tenemos para guiar nuestra práctica clínica es un ligero descenso en los niveles de LDL. Pensaba que las últimas directrices de la AHA/ACC no hacían hincapié en los objetivos de LDL!
Grundy SM, Stone NJ. 2018 American Heart Association/American College of Cardiology Multisociety Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Prevención primaria. JAMA Cardiol. 2019 Abr 10.
S: No te equivocas Janine. No han dicho que los niveles de LDL no importen, sólo se trataba de simplificar las directrices para el uso de estatinas. Siguen recomendando objetivos de LDL para pacientes de alto riesgo.
J: De acuerdo, es cierto que, sin entrar demasiado en esos temas, los datos históricos sugieren que la reducción de los niveles de LDL y colesterol total se correlaciona con la disminución del riesgo cardiovascular.
S: Las directrices de la AACE de 2017 lo dejan muy claro.. Esa es la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos.
Jellinger PS. American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology Management of Dyslipidemia and Prevention of Cardiovascular Disease Clinical Practice Guidelines. Diabetes Spectr. 2018 Ago;31(3):234-245.
J: Sí, mencionan que algunos datos sugieren que una disminución del 1% en el colesterol sérico conduce a una reducción del 2% en los eventos coronarios. Y también hay datos de estudios posteriores a la comercialización de estatinas que muestran que la disminución del LDL se correlaciona específicamente con una menor tasa de eventos cardíacos.
Los resultados del ensayo de prevención primaria coronaria de Lipid Research Clinics. II. La relación de la reducción de la incidencia de la enfermedad coronaria con la disminución del colesterol. JAMA 1984;251 :365-74.
S: Así que realmente no hemos perdido el tiempo todavía. En resumen, tomar estatinas de vida media corta por la noche PUEDE reducir marginalmente el LDL en 10mg/dL, y eso PUEDE ser un efecto suficiente para reducir el riesgo de eventos cardíacos.
J: Sólo una advertencia Steve
S: ¿Qué es eso?
J: Bueno, el LDL tiene una vida media bastante larga, más de 3 días.
S: ¿Y cómo es esa advertencia?
J: Así que si los estudios cambiaron las estatinas a la noche para suprimir mejor la producción de síntesis de colesterol, deberían haber esperado al menos 1-2 semanas para medir un cambio en los niveles de LDL.
S: Y eso también significa que incluso si las estatinas son *ligeramente* más eficaces en el bloqueo de la síntesis de colesterol por la noche, no es que eso vaya a conducir a una gran caída en los niveles de LDL a la mañana siguiente porque el LDL se mantiene durante un tiempo realmente largo.
Bueno, vamos a revisar un último dato que sugiere que la dosis nocturna puede ser peor. Pero por una razón totalmente diferente a la bioquímica / patofísica / blahblah de la que hablamos.
S: Bueno, hay una simulación interesante que se fijó específicamente en la simvastatina. No encontró ninguna diferencia entre la dosis diurna y nocturna de simvastatina.
Wright DFB, Pavan Kumar VV, Al-Sallami HS, Duffull SB. «La influencia de la hora de dosificación, el cumplimiento variable y la producción circadiana de lipoproteínas de baja densidad en el efecto de la simvastatina: simulaciones de un modelo farmacocinético-farmacodinámico». Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2011; 109 (6):494-498.
J: Pero también observaron que otras personas han encontrado tasas de adherencia a los medicamentos más bajas por la noche. Cuando incluyeron esto en su simulación, sorpresa, encontraron que la simvastatina era menos eficaz para reducir las LDL y el colesterol por la noche.
Sin embargo, la cuestión es que aunque hay algunas investigaciones que sugieren que la adherencia nocturna a los medicamentos puede ser menor, también ha habido ensayos que muestran que puede no importar. Eso es ciencia para ti!
J: Bien, supongo que volvemos a nuestro enfoque habitual, que es personalizar tu plan de tratamiento a tu paciente. Lo que significa realmente hablar con ellos sobre lo que prefieren – de noche o de día.
S: Tal médico de atención primaria. Y la realidad es que hoy en día la mayoría de la gente está tomando estatinas de acción prolongada como la atorvastatina y la rosuvastatina. Esas eran las estatinas en las que -según el meta-análisis de 2017- la dosis nocturna probablemente no bajaba tanto los niveles de colesterol de todos modos.
J: Así que más importante que toda la patochada es simplemente asegurarse de que toman CUALQUIER estatina en lugar de preocuparse por qué hora es la más óptima.
Sin embargo, me trae a la mente una idea importante, citando a Michael Scott, fallas el cien por cien de los disparos que no haces. – Wayne Gretsky.
J: No creo que esa cita se refiera a eso…
S: El 80% de la vida es aparecer…
J: No citemos a Woody Allen…
Sí, vamos con tu parte favorita: nuestro resumen. Llévatelo.
J: Gracias Steve. Así que hemos cubierto 1) cómo funcionan las estatinas. Bloquean la HMG coA reductasa, parte de la vía de síntesis del colesterol que es más activa por la noche. Pero el colesterol tiene una larga vida media, por lo que incluso si la producción se dispara por la noche, los niveles de lípidos en realidad no varían mucho durante el día.
S: Y 2) hay una revisión de cochrane de 2016 que afirma que los niveles de LDL NO son mejores si se toman estatinas por la noche frente al día, pero un meta-análisis más reciente de 2017 lo contradice.
J; Ese estudio mostró que la mayor mejora en la dosificación nocturna ocurrió con las estatinas de acción corta, donde el efecto máximo coincide con el pico de síntesis de colesterol.
S: Pero 3) incluso si este efecto es real, la magnitud del mismo no es impresionante. En el caso de las estatinas de acción corta, el LDL sólo se redujo en 10 puntos al tomarlo por la noche frente al día. Y ningún estudio ha relacionado directamente esto con mejores resultados cardiovasculares, que es lo que realmente nos importa.
J: Y nuestro último punto libre-bee 4: tomar los medicamentos por la noche puede estar asociado con una menor adherencia, por lo que realmente debería tener una conversación con sus pacientes sobre lo que es realista para ellos.
S: Y finalmente 5) la mayoría de las personas están ahora en estatinas de acción prolongada de todos modos, que permanecen en su cuerpo durante más de 24 horas, por lo que el tiempo de día vs. noche realmente no debería importar.
J: Aaaand, estamos de vuelta al punto de partida. Por mi parte, ¡ya no voy a hacer un gran problema con que mis pacientes tomen sus estatinas por la noche! Y si lo hago, tal vez sólo me preocupe por la simvastatina ya que es de acción corta. Pero incluso entonces, realmente sólo quiero que tomen la maldita medicina, sin importar la hora del día.
Sí, las estatinas son difíciles… a la gente no le suele gustar tomar medicamentos que en realidad no les hacen sentir diferentes.
- Wright DFB, Pavan Kumar VV, Al-Sallami HS, Duffull SB. «La influencia del tiempo de dosificación, el cumplimiento variable y la producción circadiana de lipoproteínas de baja densidad en el efecto de la simvastatina: simulaciones de un modelo farmacocinético-farmacodinámico». Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2011; 109 (6):494-498.
- Jones PJ, Schoeller DA. «Evidencia de la periodicidad diurna en la síntesis de colesterol humano. J Lipid Res 1990;31 667-673.
- Izquierdo-Palomares et al. Terapia de cronoterapia versus estatinas convencionales para el tratamiento de la hiperlipidemia. Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas 2016, número 11. Art. Nº: CD009462
- Awad et al; Grupo de la Colaboración de Metaanálisis de Lípidos y Presión Arterial (LBPMC). Efectos de la administración de estatinas por la mañana frente a la noche en el perfil lipídico: Una revisión sistemática y meta-análisis. J Clin Lipidol. 2017 Jul – Aug;11(4):972-985.e9.
- Plakogiannis R, Cohen H. «Optimal low-density lipoprotein cholesterol lowering-morning versus evening statin administration». Ann Pharmacother. 2007; 41:106-110.
- Grundy SM, Stone NJ. 2018 American Heart Association/American College of Cardiology Multisociety Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Prevención primaria. JAMA Cardiol. 2019 Abr 10.
- Jellinger PS. American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology Management of Dyslipidemia and Prevention of Cardiovascular Disease Clinical Practice Guidelines. Diabetes Spectr. 2018 Ago;31(3):234-245.
- Los resultados del ensayo de prevención primaria coronaria de Lipid Research Clinics. II. La relación de la reducción de la incidencia de la enfermedad coronaria con la disminución del colesterol. JAMA 1984;251 :365-74.
- Wright DFB, Pavan Kumar VV, Al-Sallami HS, Duffull SB. «La influencia del tiempo de dosificación, el cumplimiento variable y la producción circadiana de lipoproteínas de baja densidad en el efecto de la simvastatina: simulaciones de un modelo farmacocinético-farmacodinámico». Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2011; 109 (6):494-498.
- Kim SH et al. «Eficacia y seguridad de la dosis matutina frente a la vespertina de comprimidos de simvastatina de liberación controlada en pacientes con hiperlipidemia: un ensayo aleatorizado, doble ciego y multicéntrico de fase 3.»
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