A la muerte de Tutmosis II, su reina y hermana, Hatshepsut, sólo tenía una hija pequeña; pero una esposa menor le había dado un hijo, que al parecer era muy joven a su llegada. Este hijo, Tutmosis III (que gobernó entre 1479 y 26 a.C.), reconquistó posteriormente el imperio asiático de Egipto y se convirtió en un destacado gobernante. Durante sus primeros años de gobierno, Tutmosis III controlaba teóricamente el país, pero Hatshepsut gobernaba como regente. En algún momento entre el segundo y el séptimo año de gobierno de Tutmosis III, asumió ella misma la realeza. Según una versión del acontecimiento, el oráculo de Amón la proclamó rey en Karnak, donde fue coronada. Un relato más propagandístico, conservado en textos y relieves de su espléndido templo mortuorio en Dayr al-Baḥrī, ignora el reinado de Tutmosis II y afirma que su padre, Tutmosis I, la proclamó su sucesora. Al convertirse en rey, Hatshepsut se convirtió en el socio dominante de un gobierno conjunto que duró hasta su muerte en torno a 1458 a.C.; hay monumentos dedicados por Hatshepsut que representan a ambos reyes. Contó con el apoyo de varias personalidades poderosas; la más notable de ellas fue Senenmut, el mayordomo y tutor de su hija Neferure. Al nombrarse a sí misma como rey, Hatshepsut adoptó el título real pero evitó el epíteto de «toro poderoso», empleado habitualmente por otros reyes. Aunque en sus relieves se la representaba como un hombre, las referencias pronominales de los textos suelen reflejar su condición de mujer. Del mismo modo, gran parte de su estatuaria la muestra en forma masculina, pero hay ejemplos más raros que la representan como mujer. En los documentos menos formales se la denomina «Gran Esposa del Rey», es decir, «Reina», mientras que Tutmosis III era «Rey». Existe, pues, una cierta ambigüedad en el tratamiento de Hatshepsut como rey.
Fotografía de Trish Mayo. Brooklyn Museum, Nueva York, Charles Edwin Wilbour Fund, 65.134.3
Sus relieves del templo representan empresas pacíficas, como el transporte de obeliscos para el templo de Amón y una expedición comercial a Punt; su estilo artístico se remonta a los ideales del Reino Medio. Sin embargo, se representan algunas escenas bélicas, y es posible que llevara a cabo una campaña en Nubia. En una inscripción culpó a los hicsos del supuesto mal estado de la tierra antes de su gobierno, aunque habían sido expulsados de la región más de una generación antes.