FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Tolterodina es un antagonista competitivo de los receptores muscarínicos. Tanto la contracción de la vejiga urinaria como la salivación están mediadas por receptores muscarínicos viacolinérgicos.
Después de la administración oral, la tolterodina se metaboliza en el hígado, dando lugar a la formación del derivado 5-hidroximetil, un importante metabolito farmacológicamente activo. El metabolito 5-hidroximetil, que presenta una actividad antimuscarínica similar a la de la tolterodina, contribuye significativamente al efecto terapéutico. Tanto la tolterodina como el metabolito 5-hidroximetil muestran una alta especificidad por los receptores muscarínicos, ya que ambos muestran una actividad o afinidad insignificante por otros receptores de neurotransmisores y otras posibles dianas celulares, como los canales de calcio.
La tolterodina tiene un efecto pronunciado sobre la función de la vejiga.Se determinaron los efectos sobre los parámetros urodinámicos antes y 1 y 5 horas después de una dosis única de 6,4 mg de tolterodina de liberación inmediata en voluntarios sanos.Los principales efectos de la tolterodina a 1 y 5 horas fueron un aumento de la orina residual, que refleja un vaciado incompleto de la vejiga, y una disminución de la presión del indetrusor. Estos resultados son consistentes con una acción antimuscarínica en el tracto urinario inferior.
Farmacocinética
Absorción
En un estudio con solución de tolterodina 14C en voluntarios sanos que recibieron una dosis oral de 5 mg, se absorbió al menos el 77% de la dosis marcada. La tolterodina de liberación inmediata se absorbe rápidamente, y las concentraciones séricas máximas (Cmáx) suelen producirse entre 1 y 2 horas después de la administración de la dosis. La Cmáx y el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) determinadas tras la administración de tolterodina de liberación inmediata son proporcionales a la dosis en el intervalo de 1 a 4 mg.
Efecto de los alimentos
La ingesta de alimentos aumenta la biodisponibilidad de tolterodina (aumento medio del 53%), pero no afecta a los niveles del 5-hidroximetilmetabolito en los metabolizadores extensos. No se espera que este cambio suponga un problema de seguridad y no es necesario ajustar la dosis.
Distribución
La tolterodina está altamente unida a las proteínas plasmáticas, principalmente a la glicoproteína α1. Las concentraciones no ligadas de tolterodina son, en promedio, del 3,7%± 0,13% en el rango de concentración alcanzado en los estudios clínicos. El metabolito 5-hidroximetil no está muy ligado a las proteínas, y las concentraciones de la fracción no ligada son del 36% ± 4,0%. La relación sangre-suero de la tolterodina y del metabolito 5-hidroximetilo es de 0,6 y 0,8, respectivamente, lo que indica que estos compuestos no se distribuyen ampliamente en los eritrocitos. El volumen de distribución de tolterodina tras la administración de una dosis intravenosa de 1,28 mg es de 113 ± 26,7 L.
Metabolismo
La tolterodina se metaboliza ampliamente en el hígado tras la administración oral. La ruta metabólica primaria implica la oxidación del grupo 5-metilo y está mediada por el citocromo P450 2D6 (CYP2D6) y conduce a la formación de un metabolito 5-hidroximetilo farmacológicamente activo. El metabolismo posterior conduce a la formación de los metabolitos ácido 5-carboxílico y ácido 5-carboxílico N-dealquilado, que representan el 51% ± 14% y el 29% ± 6,3% de los metabolitos recuperados en la orina, respectivamente.
Variabilidad en el metabolismo
Un subconjunto (aproximadamente el 7%) de la población carece deCYP2D6, la enzima responsable de la formación del 5-hidroximetilmetabolito de la tolterodina. La vía de metabolismo identificada para estos individuos («metabolizadores pobres») es la desalquilación a través del citocromo P4503A4 (CYP3A4) a tolterodina N-dealquilada. El resto de la población se denomina «metabolizadores extensos». Los estudios farmacocinéticos revelaron que la tolterodina se metaboliza a un ritmo más lento en los metabolizadores pobres que en los extensos; esto da lugar a concentraciones séricas significativamente más altas de tolterodina y a concentraciones insignificantes del metabolito 5-hidroximetil.
Excreción
Tras la administración de una dosis oral de 5 mg de solución de C-tolterodina a voluntarios sanos, el 77% de la radiactividad se recuperó en la orina y el 17% en las heces en 7 días. Menos del 1%( < 2,5% en metabolizadores pobres) de la dosis se recuperó como tolterodina intacta, y entre el 5% y el 14% ( < 1% en metabolizadores pobres) se recuperó como el metabolito activo 5-hidroximetil.
En la Tabla 1 se proporciona un resumen de los parámetros farmacocinéticos medios (± desviación estándar) de tolterodina de liberación inmediata y del metabolito 5-hidroximetilo en metabolizadores extensos (EM) y pobres (PM). Estos datos se obtuvieron tras dosis únicas y múltiples de tolterodina 4 mgadministradas dos veces al día a 16 voluntarios varones sanos (8 EM, 8 PM).
Tabla 1: Resumen de los parámetros farmacocinéticos medios (±SD) de tolterodina y su metabolito activo (5-hidroximetilmetabolito) en voluntarios sanos
| Fenotipo (CYP2D6) | Tolterodina | 5-Hidroximetil Metabolito | tmax (h) | Cmax* (μg/L) | Cavg* (μg/L) | t½ (h) | CL/F (L/h) | tmax (h) | Cmax* (μg/L) | Cavg* (μg/L) | t½ (h) | |||||||||
| Solo-dosis | ||||||||||||||||||||
| EM | 1.6 ± 1,5 | 1,6 ± 1,2 | 0,50 ± 0,35 | 2,0 ± 0,7 | 534 ± 697 | 1,8 ± 1,4 | 1,8 ± 0,7 | 0.62 ± 0,26 | 3,1 ± 0,7 | |||||||||||
| PM | 1,4 ± 0,5 | 10 ± 4,9 | 8,3 ± 4,3 | 6,5 ± 1,6 | 17 ± 7.3 | † | † | † | † | |||||||||||
| Dosis múltiple | ||||||||||||||||||||
| EM | 1,2 ± 0,5 | 2,6 ± 2,8 | 0.58 ± 0,54 | 2,2 ± 0,4 | 415 ± 377 | 1,2 ± 0,5 | 2,4 ± 1,3 | 0,92 ± 0,46 | 2,9 ± 0,4 | |||||||||||
| PM | 1.9 ± 1,0 | 19 ± 7,5 | 12 ± 5,1 | 9,6 ± 1,5 | 11 ± 4.2 | † | † | † | † | † | Cmáx = Concentración plasmática máxima; tmáx = Tiempo de aparición de la Cmáx; Cavg = Concentración plasmática media; t½ = Vida media de eliminación terminal; CL/F = Aclaramiento oral aparente. EM = Metabolizadores extensos; PM = Metabolizadores pobres *El parámetro fue normalizado por dosis de 4 mg a 2 mg. †= no aplicable |
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Farmacocinética en poblaciones especiales
Edad
En estudios de fase 1 de dosis múltiples en los que se administró tolterodina de liberación inmediata 4 mg (2 mg bid), las concentraciones séricas de tolterodina y del metabolito 5-hidroximetil fueron similares en voluntarios sanos de edad avanzada (de 64 a 80 años) y en voluntarios sanos jóvenes (de menos de 40 años). En otro estudio de fase 1, se administró a voluntarios de edad avanzada (de 71 a 81 años) tolterodina de liberación inmediata 2 ó 4 mg (1 ó 2 mg bid). Las concentraciones séricas medias de tolterodina y del metabolito 5-hidroximetil en estos voluntarios de edad avanzada fueron aproximadamente un 20% y un 50% más altas, respectivamente, que las registradas en voluntarios jóvenes sanos. Sin embargo, no se observaron diferencias globales en la seguridad entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes con respecto a la tolterodina en los estudios clínicos controlados de fase 3 de 12 semanas; por lo tanto, se recomienda no ajustar la dosis de tolterodina en los pacientes de edad avanzada (ver PRECAUCIONES,Uso geriátrico).
Pediatría
La farmacocinética de tolterodina no se ha establecido en pacientes pediátricos.
Género
La farmacocinética de tolterodina de liberación inmediata y del metabolito 5-hidroximetil no está influenciada por el género. La Cmáx media de tolterodina (1,6 μg/L en varones frente a 2,2 μg/L en mujeres) y del metabolito 5-hidroximetilo activo (2,2 μg/L en varones frente a 2,5 μg/L en mujeres) son similares en varones y mujeres a los que se les administró tolterodina de liberación inmediata 2 mg. Los valores medios del AUC de la tolterodina (6,7 μg-h/L en los hombres frente a 7,8 μg-h/L en las mujeres) y del 5-hidroximetilmetabolito (10 μg-h/L en los hombres frente a 11 μg-h/L en las mujeres) también son similares. La semivida de eliminación de tolterodina tanto en hombres como en mujeres es de 2,4 horas, y la semivida del 5-hidroximetilmetabolito es de 3,0 horas en mujeres y 3,3 horas en hombres.
Raza
No se han establecido diferencias farmacocinéticas debidas a la raza.
Insuficiencia renal
La insuficiencia renal puede alterar significativamente la disposición de tolterodina de liberación inmediata y sus metabolitos. En un estudio realizado en pacientes con un aclaramiento de creatinina entre 10 y 30 mL/min, los niveles de tolterodina de liberación inmediata y del metabolito 5-hidroximetil fueron aproximadamente 2-3 veces mayores en los pacientes con insuficiencia renal que en los voluntarios sanos.Los niveles de exposición de otros metabolitos de la tolterodina (por ejemplo, Los niveles de exposición a otros metabolitos de la tolterodina (por ejemplo, el ácido tolterodínico, el ácido tolterodínico N-dealquilado, la tolterodina N-dealquilada y la tolterodina N-dealquilada-hidroxilada) fueron significativamente mayores (10-30 veces) en los pacientes con insuficiencia renal en comparación con los voluntarios sanos. La dosis recomendada para pacientes con una función renal significativamente reducida es DETROL 1 mg dos veces al día (ver PRECAUCIONES, Generales y POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).
Insuficiencia hepática
La insuficiencia hepática puede alterar significativamente la disposición de tolterodina de liberación inmediata. En un estudio realizado en pacientes cirróticos, la semivida de eliminación de tolterodina de liberación inmediata fue más larga en los pacientes cirróticos (media de 7,8 horas) que en los voluntarios sanos, jóvenes y ancianos (media de 2 a 4 horas). El aclaramiento de la tolterodina administrada por vía oral fue sustancialmente menor en los pacientes cirróticos (1,0 ± 1,7 L/h/kg) que en los voluntarios sanos (5,7 ± 3,8 L/h/kg). La dosis recomendada para pacientes con una función hepática significativamente reducida es de DETROL 1 mg dos veces al día(ver PRECAUCIONES, Generales y POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).
Interacciones medicamentosas
Fluoxetina
La fluoxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y un potente inhibidor de la actividad del CYP2D6. En un estudio para evaluar el efecto de la fluoxetina en la farmacocinética de la tolterodina de liberación inmediata y sus metabolitos, se observó que la fluoxetina inhibió significativamente el metabolismo de la tolterodina de liberación inmediata en los metabolizadores extensos, dando lugar a un aumento de 4,8 veces en el AUC de la tolterodina. Hubo una disminución del 52% en la Cmáx y del 20% en el AUC del metabolito 5-hidroximetil. La fluoxetina altera la farmacocinética en pacientes que de otro modo serían metabolizadores extensos de tolterodina de liberación inmediata para asemejarse al perfil farmacocinético de los metabolizadores pobres. Las sumas de las concentraciones séricas no ligadas de la tolterodina de liberación inmediata y del metabolito 5-hidroximetil son sólo un 25% más altas durante la interacción. No es necesario ajustar la dosis cuando se coadministran DETROL y fluoxetina.
Otros medicamentos metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450
Tolterodina de liberación inmediata no causa interacciones clínicamente significativas con otros medicamentos metabolizados por las principales enzimas CYP. Los datos de interacción in vivo con otros medicamentos muestran que la tolterodina de liberación inmediata no produce una inhibición clínicamente relevante de los CYP1A2, 2D6, 2C9, 2C19 o 3A4, como lo demuestra la falta de influencia sobre los medicamentos marcadores cafeína, debrisoquina, S-warfarina y omeprazol. Los datos in vitro muestran que la tolterodina de liberación inmediata es un inhibidor competitivo del CYP2D6 a altas concentraciones (Ki 1,05 μM), mientras que la tolterodina de liberación inmediata, así como el metabolito 5-hidroximetil, carecen de cualquier potencial inhibidor significativo con respecto a las otras isoenzimas.
Inhibidores deCYP3A4
Se estudió el efecto de una dosis diaria de 200 mg de ketoconazol en la farmacocinética de tolterodina de liberación inmediata en 8 voluntarios sanos, todos ellos mal metabolizadores (véase Farmacocinética, Variabilidad en el metabolismo para la discusión de los mal metabolizadores). En presencia de ketoconazol, la Cmáx y el AUC medios de tolterodina aumentaron 2 y 2,5 veces, respectivamente. En base a estos hallazgos, otros inhibidores potentes del CYP3A, como otros antifúngicos azólicos (por ejemplo, itraconazol, miconazol) o antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina, claritromicina, etc.) pueden ser utilizados en el tratamiento de la enfermedad, eritromicina, claritromicina) o ciclosporina o vinblastinatambién pueden provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de tolterodina (ver PRECAUCIONES y POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).
Warfarina
En voluntarios sanos, la coadministración de tolterodina de liberación inmediata 4 mg (2 mg bid) durante 7 días y una dosis única de warfarina 25 mg el día 4 no tuvo ningún efecto sobre el tiempo de protrombina, la supresión del Factor VII o sobre la farmacocinética de la warfarina.
Anticonceptivos orales
La tolterodina de liberación inmediata 4 mg (2 mg bid) no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de un anticonceptivo oral (etinilestradiol 30 μg/levonorgestrel 150 μg), tal y como se puso de manifiesto en la monitorización de etinilestradiol y levonorgestrel durante un ciclo de 2 meses en mujeres sanas voluntarias.
Diuréticos
La coadministración de tolterodina de liberación inmediata hasta 8 mg (4 mg bid) durante un máximo de 12 semanas con agentes diuréticos, como indapamida, hidroclorotiazida, triamtereno, bendroflumetiazida, clorotiazida, metilclorotiazida o furosemida, no causó ningún efecto electrocardiográfico (ECG) adverso.
Electrofisiología cardíaca
Se evaluó el efecto de 2 mg BID y 4 mg BID de tolterodina de liberación inmediata (IR) sobre el intervalo QT en un estudio cruzado de 4 vías, doble ciego, controlado con placebo y activo (moxifloxacino 400 mg QD) en voluntarios sanos de sexo masculino (N=25) y femenino (N=23) de entre 18 y 55 años. Los sujetos del estudio completaron períodos secuenciales de 4 días de dosificación con moxifloxacino 400 mg QD, tolterodina 2 mg BID, tolterodina 4 mg BID y placebo. Se eligió la dosis de 4 mg BID de tolterodina IR (dos veces la dosis más alta recomendada) porque esta dosis da lugar a una exposición a la tolterodina similar a la observada en la coadministración de tolterodina 2 mg BID con potentes inhibidores del CYP3A4 en pacientes que son metabolizadores pobres del CYP2D6 (véase Interacciones farmacológicas). El intervalo QT se midió durante un período de 12 horas después de la dosis, incluyendo el momento de la concentración plasmática máxima (Tmáx) de tolterodina y en el estado estacionario (día 4 de la dosis).
La tabla 2 resume el cambio medio desde la línea de base hasta el estado estacionario en el intervalo QT corregido (QTc) en relación con el placebo en el momento de las concentraciones máximas de tolterodina (1 hora) y moxifloxacino (2 horas). Se utilizó tanto el método de Fridericia (QTcF) como un método específico de la población (QTcP) para corregir el intervalo QT en función de la frecuencia cardíaca. No se conoce ningún método de corrección del QT que sea más válido que otros. El intervalo QT se midió manualmente y por máquina, y se presentan los datos de ambos. El aumento medio de la frecuencia cardíaca asociado a una dosis de 4 mg/día de tolterodina en este estudio fue de 2,0 latidos/minuto y de 6,3 latidos/minuto con 8 mg/día de tolterodina. El cambio en la frecuencia cardíaca conmoxifloxacino fue de 0,5 latidos/minuto.
Tabla 2: Cambio medio (IC) en el QTc desde el inicio hasta el estado estable (día 4 de la dosis) en Tmáx (en relación con el placebo)
| Fármaco/dosis | N | QTcF (mseg) (manual) | QTcF (mseg) (máquina) | QTcP (mseg) (manual) | QTcP (mseg) (máquina) |
| Tolterodina 2 mg BID* | 48 | 5.01 (0,28, 9,74) |
1,16 (-2,99, 5,30) |
4,45 (-0,37, 9,26) |
2,00 (-1,81, 5.81) |
| Tolterodina 4 mg BID* | 48 | 11,84 (7,11, 16,58) |
5,63 (1,48, 9.77) |
10,31 (5,49, 15,12) |
8,34 (4,53, 12,15) |
| Moxifloxacino 400 mg QD† | 45 | 19.26‡ (15,49, 23,03) |
8,90 (4,77, 13,03) |
19,10‡ (15,32, 22,89) |
9,29 (5,34, 13.24) |
| *Al T de 1 h; Intervalo de Confianza máximo del 95% †Al Tmáx de 2 h; Intervalo de Confianza del 90% ‡El efecto sobre el intervalo QT con 4 días de dosificación de moxifloxacino en este ensayo de QTpuede ser mayor que el típicamente observado en los ensayos de QT de otros medicamentos. |
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La razón de la diferencia entre la lectura mecánica y manual del intervalo QT no está clara.
El efecto sobre el QT de los comprimidos de liberación inmediata de tolterodina pareció mayor para 8 mg/día (dos veces la dosis terapéutica) en comparación con 4 mg/día. El efecto de tolterodina 8 mg/día no fue tan grande como el observado tras cuatro días de dosis terapéutica con el control activo moxifloxacino.Sin embargo, los intervalos de confianza se solaparon.
Se encontró que el efecto de tolterodina sobre el intervalo QT se correlacionaba con la concentración plasmática de tolterodina. Parece haber un mayor aumento del intervalo QTc en los metabolizadores pobres del CYP2D6 que en los metabolizadores extensos del CYP2D6 tras el tratamiento con tolterodina en este estudio.
Este estudio no se diseñó para realizar comparaciones estadísticas directas entre los medicamentos o los niveles de dosis. No ha habido asociación deTorsade de Pointes en la experiencia internacional postcomercialización con DETROL o DETROL LA (ver PRECAUCIONES, Pacientes con Prolongación Congénita o Adquirida del QT).
Estudios clínicos
Los comprimidos de DETROL se evaluaron para el tratamiento de la vejiga hiperactiva con síntomas de incontinencia urinaria de urgencia, urgencia y frecuencia en cuatro estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de 12 semanas de duración. Un total de 853 pacientes recibieron DETROL 2 mg dos veces al día y 685 pacientes recibieron placebo. La mayoría de los pacientes eran caucásicos (95%) y mujeres (78%), con una edad media de 60 años (rango, 19 a 93 años). Al entrar en el estudio, casi todos los pacientes percibían que tenían urgencia y la mayoría de ellos presentaban un aumento de la frecuencia de las micciones e incontinencia de urgencia. Estas características estaban bien equilibradas entre los grupos de tratamiento de los estudios.
Los criterios de valoración de la eficacia del estudio 007 (véase la Tabla 3) incluyeron el cambio respecto al valor inicial de:
- Número de episodios de incontinencia por semana
- Número de micciones por 24 horas (promediado en 7 días)
- Volumen de orina vaciado por micción (promediado en 2 días)
Los criterios de valoración de la eficacia para los estudios 008, 009, y 010 (verTabla 4) fueron idénticos a los criterios de valoración anteriores con la excepción de que el número de episodios de incontinencia fue por 24 horas (promediado durante 7 días).
Tabla 3: Intervalos de confianza (IC) del 95% para la diferencia entre DETROL (2 mg bid) y placebo para el cambio medio en la semana 12 desde el inicio del estudio 007
| DETROL (SD) |
N = 514 Placebo (SD) |
N=508 Diferencia (IC 95%) |
|
| Número de episodios de incontinencia por semana | |||
| Media basal | 23.2 | 23,3 | |
| Cambio medio desde el inicio | -10,6 (17) | -6,9 (15) | -3,7 (-5,7, -1.6) |
| Número de micciones por 24 horas | |||
| Media de la línea de base | 11,1 | 11.3 | |
| Cambio medio desde el inicio | -1,7 (3,3) | -1,2 (2,9) | -0,5* (-0,9, -0.1) |
| Volumen vaciado por micción (mL) | |||
| Media basal | 137 | 136 | |
| Cambio medio respecto al valor inicial | 29 (47) | 14 (41) | 15* (9, 21) |
| SD = Desviación estándar. * La diferencia entre DETROL y placebo fue estadísticamente significativa. |
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Tabla 4: Intervalos de Confianza (IC) del 95% para laDiferencia entre DETROL (2 mg bid) y Placebo para el Cambio Medio en la Semana 12 desde el Inicio en los Estudios 008, 009, 010
| Estudio | DETROL (SD) | Placebo (SD) | Diferencia (IC 95%) | ||||
| Número de episodios de incontinencia por 24 horas | |||||||
| 008 Número de pacientes | 93 | 40 | Media basal | 2.9 | 3,3 | ||
| Cambio medio desde la línea de base | -1,3 (3,2) | -0,9 (1,5) | 0,5 (-1,3,0.3) | ||||
| 009 Número de pacientes | 116 | 55 | |||||
| Media basal | 3.6 | 3,5 | |||||
| Cambio medio desde la línea de base | -1.7 (2,5) | -1,3 (2,5) | -0,4 (-1,0,0,2) | 010 Número de pacientes | 90 | 50 | Media de la línea de base | 3.7 | 3,5 |
| Cambio medio desde la línea de base | -1,6 (2,4) | -1.1 (2,1) | -0,5 (-1,1,0.1) | ||||
| Número de micciones por 24 horas | |||||||
| 008 Número de pacientes | 118 | 56 | Media basal | 11.5 | 11,7 | ||
| Cambio medio desde la línea de base | -2,7 (3.8) | -1,6 (3,6) | -1,2* (-2,0,-0,4) | 009 Número de pacientes | 128 | 64 | Media basal | 11.2 | 11,3 |
| Cambio medio desde la línea de base | -2,3 (2,1) | -1,4 (2,8) | -0,9* (-1,5,-0.3) | ||||
| 010 Número de pacientes | 108 | 56 | Media basal | 11.6 | 11,6 | ||
| -1,7 (2,3) | -1,4 (2,8) | -0,38 (-1,1,0.3) | |||||
| Volumen Vaciado por Micción (mL) | |||||||
| 008 Número de pacientes | 118 | 56 | |||||
| Media basal | 166 | 157 | |||||
| Media de cambio desde la línea basal | 38 (54) | 6 (42) | 32* (18,46) | ||||
| 009 Número de pacientes | 129 | 64 | |||||
| Media basal | 155 | 158 | |||||
| Cambio medio desde el inicio | 36 (50) | 10 (47) | 26* (14,38) | ||||
| 010 Número de pacientes | 108 | 56 | |||||
| Media basal | 155 | 160 | Cambio medio desde el inicio | 31 (45) | 13 (52) | 18* (4,32) | |
| SD = Desviación estándar. * La diferencia entre DETROL y placebo fue estadísticamente significativa. |
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