En un pequeño grupo de mujeres, el ciclo menstrual se ha asociado con un espectro de enfermedades dermatológicas que incluyen eczema, eritema multiforme, estomatitis, lesiones papulopustulosas, foliculitis, angioedema, urticaria y otras (Tabla 1) . Dado que la sensibilidad a la progesterona ha sido la causa más comúnmente identificada, las enfermedades dermatológicas asociadas al ciclo menstrual han sido etiquetadas como dermatitis autoinmune por progesterona (DAP) . El primer caso documentado de DPA fue en 1921, en el que el suero premenstrual de una paciente provocó lesiones urticariales agudas. Además, se demostró que el suero premenstrual de la paciente podía utilizarse para desensibilizarla y mejorar sus síntomas . Desde 1921, se han publicado aproximadamente 50 casos de DPA en la literatura médica.
Características clínicas
Los síntomas clínicos de la DPA (eczema, urticaria, angioedema, etc.) suelen comenzar entre 3 y 10 días antes del inicio del flujo menstrual, y terminan entre 1 y 2 días después de la menstruación. La gravedad de los síntomas puede variar desde casi indetectable hasta de naturaleza anafiláctica, y los síntomas pueden ser progresivos. No existen características histológicas específicas en la biopsia de la DPA. La edad de inicio es variable, siendo la más temprana la de la menarquia. Algunos estudios han observado que la mayoría de las pacientes habían tomado un anticonceptivo oral (ACO) antes de la aparición de la DPA, pero existen múltiples casos en los que las mujeres nunca han estado expuestas a la progesterona exógena.
Los síntomas de la DPA se correlacionan con los niveles de progesterona durante la fase lútea del ciclo menstrual. La progesterona comienza a aumentar 14 días antes del inicio de la menstruación, alcanza un pico 7 días antes de la menstruación y vuelve a un nivel bajo de referencia 1-2 días después del inicio de la menstruación. En los estudios en los que se ha buscado un agente etiológico, la progesterona se ha encontrado con mayor frecuencia. Sin embargo, los niveles de estrógeno, prostaciclina y gonadotropina se han correlacionado con los síntomas en algunos casos.
Los síntomas pueden aparecer por primera vez, mejorar o empeorar durante el embarazo y el periodo periparto. Además, la DPA durante el embarazo se ha asociado a abortos espontáneos . El embarazo se asocia con un aumento de los niveles de progesterona materna, lo que puede explicar el inicio o el empeoramiento de los síntomas. En cuanto a la mejora de los síntomas durante el embarazo, han surgido varias teorías. Las explicaciones incluyen un aumento lento de la progesterona durante el embarazo que actúa como método de desensibilización, una disminución de la respuesta inmunitaria materna durante el embarazo o un aumento de la producción de glucocorticoides antiinflamatorios.
Patogenia
La patogenia exacta de la DPA es desconocida. Si se utilizan inicialmente progesteronas exógenas (es decir, ACO), es concebible que la captación por parte de las células presentadoras de antígenos y la presentación a las células TH2 puedan dar lugar a la subsiguiente síntesis de IgE; sin embargo, este mecanismo no explicaría la patogénesis en pacientes como la nuestra que tienen el inicio de la APD antes de la exposición a la progesterona exógena. Algunos autores han sugerido que la hidrocortisona o la 17-α-hidroxiprogesterona tienen sensibilidad cruzada con la progesterona y pueden causar una sensibilización inicial, pero esto no se ha observado en todos los estudios .
Para delimitar más la patogénesis, se han investigado los anticuerpos contra la progesterona. Utilizando técnicas de inmunofluorescencia y pruebas de degranulación de basófilos, los estudios han encontrado que dichos anticuerpos existen en ciertos pacientes con DPA . Sin embargo, también se han comunicado resultados negativos en busca de anticuerpos . Además, los resultados de las pruebas cutáneas con progesterona han mostrado reacciones inmediatas (en 30 minutos), reacciones retardadas (24-48 horas después) y reacciones con características tanto inmediatas como retardadas . Esto presumiblemente indica reacciones de hipersensibilidad de tipo I y de tipo IV. También se ha informado de que la progesterona tiene un efecto directo de liberación de histamina en los mastocitos, aunque se ha realizado muy poca investigación para apoyar esta hipótesis . Además, un estudio encontró un aumento in vitro de un ensayo de liberación de interferón-γ, lo que posiblemente implica un papel para las citoquinas de tipo TH1 en la APD.
Los eosinófilos también pueden estar involucrados en la patogénesis de la APD. La eosinofilia se ha correlacionado con los síntomas cutáneos en algunos casos, y los estudios han encontrado una disminución en el recuento total de eosinófilos después de la terapia . Queda por determinar si el aumento de eosinófilos es una respuesta a las citocinas de los linfocitos o si desempeña un papel mecanicista primario en la DPA.
Diagnóstico
El diagnóstico de la DPA requiere una historia clínica adecuada acompañada de una prueba de inyección intradérmica con progesterona. Una suspensión acuosa o una solución alcohólica acuosa de progesterona es el vehículo preferible de la prueba, ya que la progesterona en aceite puede causar una reacción irritante , aunque muchos informes de casos publicados han utilizado progesterona en aceite para la prueba. Varios autores han defendido el uso de diferentes cantidades de progesterona o medroxiprogesterona para las pruebas. Como se había hecho en algunos estudios anteriores, a la paciente aquí presentada se le realizó la prueba con progesterona en solución acuosa a una concentración de 50 mg/mL.
Como se ha mencionado anteriormente, la DPA puede deberse a una reacción de hipersensibilidad inmediata o retardada. Por lo tanto, la prueba intradérmica puede no ser positiva hasta 24-48 horas después . Además, algunos autores han defendido la realización de pruebas de parche con progesterona para evaluar más a fondo una reacción de hipersensibilidad . Cabe destacar que las pruebas intradérmicas han sido negativas en algunos pacientes con síntomas clínicos típicos de DPA y que mejoraron tras el tratamiento con DPA.
Algunos autores han recomendado pruebas adicionales para evaluar las pruebas inmunológicas en DPA. Entre ellas se encuentran los anticuerpos circulantes contra la progesterona, las pruebas de granulación de basófilos, la inmunofluorescencia directa e indirecta de las células luteinizantes del cuerpo lúteo, la liberación de interferón-γ in vitro y los anticuerpos circulantes contra la 17-α-hidroxiprogesterona . Sin embargo, en la mayoría de los informes de casos de la literatura médica no se comprueba de forma rutinaria la existencia de pruebas serológicas de DPA, y cuando se comprueban estos marcadores no siempre resultan fiables. Esto se debe probablemente al hecho de que, como se ha mencionado anteriormente, la patogénesis de la DPA no se conoce completamente.
Tratamiento
La dermatitis autoinmune por progesterona suele ser resistente al tratamiento convencional, como los antihistamínicos. El uso de glucocorticoides sistémicos, generalmente en dosis altas, ha sido reportado para controlar las lesiones cutáneas de la DPA en algunos estudios, pero no en otros. Los primeros informes sobre la DPA describen intentos de desensibilización con progesterona, y algunos autores incluso intentaron inyecciones derivadas del cuerpo lúteo . Sin embargo, los resultados solían ser temporales, y tales métodos de tratamiento han caído en desuso.
Las modalidades terapéuticas actuales suelen intentar inhibir la secreción de progesterona endógena mediante la supresión de la ovulación. En la Tabla 2 se enumeran algunas de las estrategias farmacológicas utilizadas en la DPA. Los anticonceptivos orales (ACO) suelen probarse como terapia inicial, pero han tenido un éxito limitado, posiblemente debido a que prácticamente todos los ACO tienen un componente de progesterona. También se han utilizado estrógenos conjugados en el tratamiento de la DPA. Estos mostraron una mejora en muchas de las pacientes, pero a menudo requerían dosis elevadas. Sin embargo, debido al mayor riesgo de carcinoma de endometrio con estrógenos conjugados sin oposición, este tratamiento no se utiliza comúnmente en la actualidad .
Actualmente se utilizan otras modalidades terapéuticas en la DPA, y no existe un tratamiento claro de elección. Los agonistas de la GnRH, como la buserelina y la triptorelina, se han utilizado para inducir la remisión de los síntomas al provocar la supresión ovárica . Sin embargo, los efectos secundarios incluyen síntomas de deficiencia de estrógenos (sofocos, sequedad vaginal, disminución de la densidad mineral ósea), y puede ser necesario un suplemento de estrógenos . Los esteroides alcalinizados, como el estanozol, se han utilizado para suprimir la ovulación con éxito, a veces en combinación con dosis bajas crónicas de corticosteroides. Los efectos secundarios de los esteroides alquilados incluyen el crecimiento anormal del vello facial o corporal, la disfunción hepática y los trastornos del estado de ánimo, todo lo cual puede limitar su uso. Para disminuir el riesgo de efectos secundarios, algunos autores han recomendado utilizar el esteroide alcalinizado sólo en el período perimenstrual . Otra opción terapéutica utilizada en la DPA ha sido el antiestrógeno tamoxifeno, que también puede suprimir la ovulación . Al igual que con los agonistas de la GnRH, las pacientes que toman tamoxifeno pueden experimentar síntomas de deficiencia de estrógenos. Además, el tamoxifeno se ha asociado a un mayor riesgo de trombosis venosa y formación de cataratas. En algunas pacientes con síntomas persistentes de DPA, ha sido necesario realizar una ooferectomía bilateral. Aunque este tratamiento definitivo ha tenido éxito en el control de los síntomas, hoy en día rara vez se utiliza antes de que se hayan agotado todas las opciones médicas.