Los Conejillos de Indias viven en estado salvaje en Sudamérica, habitando en zonas rocosas, praderas y bordes de bosques. Viven en grupos de unos 10 adultos, y viven en madrigueras, excavadas por ellos mismos o por otros animales. Son más activos por la noche, cuando salen a buscar comida en una gran variedad de materiales vegetales.
El conejillo de indias fue domesticado por primera vez en el año 2000 a.C. en los Andes de Sudamérica, en la región que ahora se conoce como Perú y Bolivia. En un principio se criaban para alimentarse, pero es posible que algunos se convirtieran en mascotas familiares para los niños de la época. Las cobayas no se solían comprar, sino que se regalaban, sobre todo en bodas, o como obsequio a invitados especiales o a niños. Se les mantenía en la cocina de la casa, donde se les dejaba correr libremente.
En esta época el cuy también desempeñaba el papel de recolector de espíritus malignos en los rituales curativos tradicionales. En la medicina andina se frotaba el cuy sobre el cuerpo de un enfermo, y cuando empezaba a chillar creían que había identificado la zona afectada. Los cuyes negros se consideraban especialmente sagrados, ya que en la naturaleza el negro es el color más raro, la mayoría de los cuyes salvajes son de color marrón o gris, similar al color agutí que vemos hoy en día.
En la década de 1700 los comerciantes holandeses e ingleses trajeron cuyes de Sudamérica a Europa, donde se convirtieron en mascotas populares para la aristocracia. Es posible que en su viaje a Europa se detuvieran en Guinea, lo que llevó a la gente a creer que era allí de donde procedían. La reina Isabel 1 tuvo una cobaya como mascota, lo que probablemente explica su popularidad como animales de compañía desde esa época.
Las cobayas son ahora mascotas muy populares. Son muy amigables y no tienen tendencia a morder o arañar (si te muerden por error, probablemente sea porque confundieron tu dedo con una zanahoria). También son muy resistentes y, si se les cuida adecuadamente, tienen muy pocos problemas de salud.