Rambhia dice que el ACIP tiene buenas razones para instar a la gente a vacunarse temprano, dado el desafío de inmunizar a más de 100 millones de estadounidenses cada año. «Están tomando la mejor decisión que pueden», dice. «Reconocen que la vacuna podría ser menos eficaz hacia el final de la temporada de gripe».
Él y otros también señalan que una vacuna puede ofrecer un beneficio incluso si «falla». En las personas que reciben la vacuna contra la gripe pero enferman, la enfermedad suele ser notablemente menos grave. Esta protección parcial se reconoció por primera vez hace más de un siglo con la vacuna contra la viruela, que previene totalmente la enfermedad sólo durante unas décadas, pero protege poderosamente a las personas de la enfermedad grave y la muerte de por vida.
Resurgimiento de las paperas
Antes de que la vacuna contra las paperas saliera al mercado en 1967, más del 90% de los niños estadounidenses padecían esta enfermedad vírica, que inflama las glándulas salivales y provoca una cara hinchada y fiebre. En la década de 2000, el país sólo registraba unos cientos de casos al año. Pero en 2006, las paperas se dispararon en los campus universitarios del Medio Oeste, con 6.500 casos contabilizados antes de finalizar el año. Casi el 85% de las personas en edad universitaria que enfermaron habían recibido las dos dosis recomendadas de la vacuna contra las paperas. A pesar del amplio uso de la vacuna, los brotes de paperas continúan en Estados Unidos en los campus universitarios y en comunidades religiosas muy unidas.
Algunos investigadores especulan que la vacuna falla porque las mutaciones del virus le permiten evadir la inmunidad generada por la vacuna. Pero el epidemiólogo Joseph Lewnard, de la Universidad de California, Berkeley, y el inmunólogo Yonatan Grad, de la Escuela de Salud Pública T.H. Chan de Harvard, en Boston, analizaron recientemente los datos de los brotes -que también se han producido en Europa, Asia y Canadá-. El año pasado informaron en Science Translational Medicine de que la enfermedad afecta de forma desproporcionada a personas de entre 18 y 29 años. Ese patrón, concluyen Lewnard y Grad, implica que la propia vacuna pierde eficacia, porque una nueva cepa de paperas que se haya «escapado» genéticamente debería atacar a otros grupos de edad con la misma frecuencia. En una docena de otros estudios sobre brotes de paperas en todo el mundo, los investigadores también han encontrado signos de disminución de la protección.
El modelo de Lewnard y Grad indica que añadir una tercera dosis de la vacuna contra las paperas en torno a los 18 años y luego vacunas de refuerzo cada 10 años podría disminuir drásticamente la probabilidad de brotes. Los investigadores señalan que, desde 1991, el ejército estadounidense ha administrado a todos sus reclutas un refuerzo de la vacuna contra las paperas y no ha tenido ni un solo brote, a pesar de que las tropas viven en lugares cerrados.
Diferencia de durabilidad
La inmunidad inducida por la vacuna se desvanece con el tiempo y la pérdida de protección difiere con cada enfermedad. Los modelos matemáticos, basados en los casos de los brotes, así como en los niveles de anticuerpos y su decaimiento, proyectan cuánto dura la inmunidad en las personas que han recibido un régimen completo de vacunas.
Distinguir la disminución de la inmunidad de otros factores que influyen en el éxito de una vacuna no es sencillo, como demuestra un brote de paperas que comenzó en Arkansas en agosto de 2016. Más de la mitad de los casos se produjeron en niños en edad escolar, el 92% de los cuales estaban totalmente vacunados. «Al principio, pensé que los datos tenían que ser erróneos porque no se ajustaban a nuestro modelo», afirma Grad.
El brote, que se prolongó hasta septiembre de 2017 y afectó a casi 3.000 personas, se concentró en personas procedentes de las Islas Marshall. Según un informe de febrero en The Lancet Infectious Diseases, tienen una gran comunidad en la zona rural de Arkansas que asiste a las mismas iglesias y vive en casas atestadas. Al parecer, la intensa exposición a las paperas en esta comunidad tan unida superó lo que debería haber sido una sólida protección. «La protección de una vacuna no es todo o nada», dice Grad. «Cuanto más expuesto estés, más probable es que te infectes»
El año pasado, el ACIP recomendó una tercera dosis de la vacuna contra las paperas, pero solo para las personas que forman «parte de un grupo o población con mayor riesgo» debido a un brote.
¿Necesitas un refuerzo?
La creciente comprensión de la velocidad a la que los sistemas inmunitarios entrenados por las vacunas pueden perder su músculo ha suscitado preocupación por algunas decisiones recientes en materia de salud pública. En 2016, la Organización Mundial de la Salud (OMS), con sede en Ginebra (Suiza), modificó sus normas jurídicamente vinculantes sobre el uso de la vacuna contra la fiebre amarilla, una forma atenuada del virus, que se empezó a utilizar de forma generalizada en la década de 1940 y que ha evitado la enfermedad y la muerte de incontables millones de personas. Tres años antes, un comité de expertos había detectado apenas 12 casos de fiebre amarilla entre los más de 540 millones de personas vacunadas contra la enfermedad en todo el mundo durante casi 70 años. Así que la OMS pasó de exigir vacunas de refuerzo cada 10 años a una única vacuna de por vida.
Eso fue un error, dice Slifka, quien, además de su trabajo en el laboratorio de primates, es presidente de Najít Technologies, una empresa con sede en Beaverton que fabrica una nueva vacuna contra la fiebre amarilla. En el número de diciembre de 2016 de la revista Expert Review of Vaccines, él y su colega de Najít, Ian Amanna, argumentan que lo que parecía una protección casi perfecta para el comité de expertos refleja el hecho de que muchas personas vacunadas nunca se exponen a la fiebre amarilla. Los autores también señalan un estudio brasileño que salió a la luz después del análisis del comité de expertos, que informaba de 459 casos de la enfermedad en personas vacunadas sólo en ese país durante 35 años. En el 52% de esos casos, habían pasado 10 años o más desde la vacunación de la persona. «La inmunidad inducida por la vacuna contra la fiebre amarilla es duradera, pero sólo en el 80% de las personas», afirma Slifka.
Los datos de los anticuerpos respaldan ese argumento. Slifka y Amanna señalan una revisión de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de nueve estudios que analizaron los niveles en sangre de los anticuerpos contra la fiebre amarilla que pueden «neutralizar» el virus, una medida de potencia en probeta que es clave para la eficacia de una vacuna. Cuatro de los estudios se realizaron en personas procedentes de zonas en las que circula el virus de la fiebre amarilla, y en ellos se descubrió que el 97,6% de ellas tenían anticuerpos neutralizantes detectables 10 años después de la vacunación. Pero en los otros cinco estudios, de zonas con poca o ninguna fiebre amarilla, sólo el 83,7% de las personas vacunadas tenían esos signos de inmunidad. Para Slifka, ese hallazgo indica que sin una exposición periódica al patógeno, las personas pierden gradualmente la protección. «Necesitamos al menos un refuerzo», dice.
Plotkin dice que está muy de acuerdo en que la OMS debería reconsiderar su recomendación de abandonar las vacunas de refuerzo. «No hay duda de que hay un problema», dice.
Un portavoz de la OMS para el comité de expertos que evalúa las vacunas dice que sigue revisando los nuevos datos sobre los casos de avance de la fiebre amarilla, vigilando de cerca la duración de la inmunidad en las personas que recibieron una sola dosis. «Las pruebas aportadas no apoyan la necesidad de una dosis de refuerzo», dice el portavoz, señalando que la OMS advierte contra la «sobreinterpretación» de los datos sobre anticuerpos.
Confusión
Algunos vacunólogos también están cuestionando el cambio en 1991 a una vacuna supuestamente más segura contra la tos ferina, que causa la tos convulsa. Durante décadas, Estados Unidos y otros países disfrutaron de un gran éxito con una vacuna hecha con Bordetella pertussis muerta, la bacteria que causa la enfermedad. Pero esa vacuna de «células enteras» se convirtió en la pieza central de un movimiento antivacunas hace unos 40 años debido a una afirmación muy debatida de que, en raros casos, causaba graves daños neurológicos. Así que una vacuna acelular, que contiene una versión inactivada de la toxina de la tos ferina que causa la enfermedad, así como trozos de B. pertussis, la sustituyó.
La vacuna se administra con otras dos, contra la difteria y el tétanos. El ACIP pide seis dosis de la vacuna triple-combo entre la infancia y los 12 años. Luego recomienda refuerzos contra el tétanos y la difteria cada 10 años para los adultos. A pesar del riguroso calendario de vacunación, en 2010-11 y 2014-15 California experimentó unos 20.000 casos de tos ferina en dos brotes masivos.
Para averiguar si la disminución de la protección era la culpable, Kaiser Permanente en el norte de California, un sistema de salud que tiene registros médicos detallados de sus millones de pacientes de larga duración, examinó a más de 4.000 niños entre 2006 y 2015. El equipo concluyó que la protección disminuía un 27% por año después de la quinta dosis de los niños de la vacuna acelular, que se administra entre los 4 y los 6 años. «Seremos cada vez más vulnerables a los brotes de tos ferina hasta que se desarrollen vacunas que proporcionen una protección más duradera», concluyeron los investigadores en su análisis publicado en el número del 8 de junio de 2017 de la revista Vaccine.
Slifka afirma que la sustitución de la vacuna celular completa por la acelular fue innecesaria y un error. «La acelular comienza con una protección del 80% al 90%, pero se desploma en los siguientes años», dice, lo que deja a muchos niños peligrosamente susceptibles entre su quinta dosis y la sexta administrada a los 11 o 12 años. (La B. pertussis provoca síntomas relativamente leves, si es que los hay, en adolescentes y adultos, pero puede ser mortal en los niños más pequeños.)
Históricamente, los otros dos componentes de la vacuna triple tienen un sorprendente poder de permanencia. El centro de primates en el que trabaja Slifka extrae sangre de sus empleados para controlar las posibles infecciones hacia y desde los monos y otros primates no humanos. Slifka, Amanna y sus colegas obtuvieron muestras de sangre recogidas a lo largo de un periodo de 26 años y evaluaron la rapidez con la que los anticuerpos contra las bacterias del tétanos y la difteria se descomponían tras la vacunación. Según informaron el año pasado en PLOS Biology, las personas tardarían más de 40 años en empezar a perder la inmunidad protectora contra esos dos patógenos. «Tenemos un nivel de inmunidad mucho más alto de lo que se creía», dice Slifka.
La OMS, señala Slifka, ya no recomienda refuerzos contra el tétanos y la difteria para los adultos que han recibido sus vacunas completas en la infancia. Dice que el ACIP, un grupo rotativo de expertos en vacunas que se reúne tres veces al año y revisa periódicamente las recomendaciones, también debería considerar la posibilidad de retirar su recomendación de refuerzos. Calcula que eliminar esas vacunas ahorraría a Estados Unidos unos 1.000 millones de dólares al año.
Pistas de durabilidad
Las células plasmáticas de larga duración (arriba) pueden ser la clave para conseguir vacunas más duraderas. Las partículas parecidas al virus (abajo), compuestas por proteínas de la superficie del virus, pueden desencadenar una respuesta duradera de los anticuerpos de las células.
Por qué una de las vacunas del trío se desvanece mientras las otras funcionan durante casi toda la vida subraya el misterio más amplio de cómo hacer vacunas más duraderas. Pero las pistas provienen de una vacuna inusual contra el VPH.
Preocupados por el hecho de que una vacuna contra el VPH atenuada o inactivada pueda seguir conteniendo componentes virales que puedan causar cáncer, los investigadores modificaron genéticamente otro virus para fabricar copias de una proteína de superficie inofensiva del VPH que se autoensambla en lo que se denomina una partícula similar al virus (VLP). Los ensayos han demostrado que casi todas las personas vacunadas con esa VLP no infecciosa desarrollan altos niveles de anticuerpos neutralizantes del VPH. Esos niveles disminuyen moderadamente después de dos años, pero luego se mantienen estables durante al menos una década. «Hasta que realizamos los estudios en humanos con la vacuna, realmente no éramos conscientes de que íbamos a obtener respuestas de anticuerpos tan consistentes y duraderas», dice John Schiller, oncólogo del Instituto Nacional del Cáncer en Bethesda, Maryland, que en la década de 1990 fue pionero en el desarrollo de la vacuna, que protege contra los cánceres genitales y las verrugas.
Las VLP desafían la noción generalizada de que la durabilidad depende principalmente de que las células B de memoria se despierten y se expandan cuando se produce una infección. Schiller señala que la vacuna contra el VPH da lugar a niveles sanguíneos constantes de anticuerpos neutralizantes durante años. «Si se tratara de células B de memoria, habría que ver picos, picos que suben y bajan», dice.
Schiller y otros sostienen que las VLP desencadenan la producción de un conjunto diferente de células B llamadas células plasmáticas de larga vida (LLPC), que residen en la médula ósea y producen continuamente anticuerpos específicos para diferentes antígenos extraños. «Las partículas similares a los virus son claramente la mejor manera de producir LLPC», afirma Schiller.
Tras el éxito de la vacuna contra el VPH, las VLP se han convertido en una estrategia vacunal de moda. Una vacuna contra la hepatitis E que se comercializa en China utiliza VLP, y se están desarrollando vacunas experimentales contra la gripe, el norovirus, la chikungunya, la encefalitis, la malaria y el dengue. Schiller señala el trabajo del premio Nobel Rolf Zinkernagel, de la Universidad de Zúrich (Suiza), y de su entonces estudiante de posgrado Martin Bachmann. Hace 25 años informaron de que las proteínas densas y altamente repetitivas de las superficies de los virus desencadenan las respuestas de anticuerpos más fuertes. Una VLP es precisamente una estructura de este tipo. En teoría, eso permite que los antígenos virales se «crucen» con muchos receptores de la superficie de las células B. Esto, a su vez, desencadena una cascada de señales en las células inmunitarias que dan lugar a anticuerpos fuertes y duraderos. ¿Cómo? «Esa es la pregunta del millón», dice Slifka.
Estas incógnitas le frustran, dice. También se lamenta de lo que considera una desconexión entre los epidemiólogos que investigan las infecciones por ruptura de la vacuna durante los brotes y el tipo de estudios de laboratorio que él y otros investigadores realizan sobre los mecanismos inmunitarios de protección y su durabilidad. «¿Cómo resolvemos este lío?», se pregunta. «Necesitamos que los epidemiólogos y los inmunólogos discutan sus hallazgos. Ambas partes podrían aprender mucho»
La temporada de gripe en Norteamérica está terminando. Los CDC calculan que el virus enfermó a casi 40 millones de personas, hospitalizó a medio millón y mató hasta 50.000. Ni Stanley Plotkin ni su esposa desarrollaron la enfermedad.