Se convierte en primera dama
Cuando su marido decidió ser candidato en las elecciones presidenciales republicanas del año 2000, según contó a otro periodista del New York Times, Richard L. Berke, sus hijas adolescentes no estaban entusiasmadas. «No querían que se presentara, porque querían ser adolescentes perfectamente privadas, como cualquier adolescente», dijo Laura Bush. Puede que ella también deseara una vida más privada, pero como dijo: «Nunca le diría a George, por algo que realmente quisiera hacer, que no podía hacerlo.»
Mientras hacía campaña por su marido, Laura Bush se las arregló para causar una impresión favorable mientras decía poco. Pronunció el primer gran discurso en la Convención Nacional Republicana de Filadelfia en julio de 2000. En este discurso habló de la promesa de su marido de mejorar los programas de desarrollo de la primera infancia y aumentar los fondos para la formación de profesores. También habló de la casa que estaban construyendo en Texas en la que planeaban acoger a la siguiente generación de niños Bush. «Un día, si Dios quiere, George será un abuelo fabuloso. Mientras tanto, será un gran presidente», dijo para concluir. Bush pasó a ganar una de las elecciones presidenciales más reñidas de la historia, y tomó posesión del cargo en enero de 2001.
Aunque pensaba mantener un perfil bastante bajo durante el mandato de su marido, Laura Bush se vio obligada a cambiar sus planes después de que los terroristas atacaran Estados Unidos el 11 de septiembre de 2001. Ella proporcionó consuelo al país mientras lloraba a las víctimas y trabajaba en la reconstrucción tras los ataques. Se convirtió en una fuente de apoyo aún mayor para su marido mientras éste trabajaba para encontrar y castigar a los responsables y asegurarse de que algo así no volviera a suceder.