Jerry Seinfeld nació en Brooklyn, Nueva York, hijo de Betty (Hesney) y Kalman Seinfeld. Su padre era de ascendencia judía húngara, mientras que los abuelos maternos de Jerry, Salha y Selim Hosni, eran inmigrantes judíos sirios (de Alepo). Se trasladó con su familia, incluida su hermana Carolyn, a los suburbios de Massepequa, en Long Island, a una edad temprana. El padre de Jerry, que tenía un gran sentido del humor, era fabricante de carteles comerciales.
Jerry estudió en el Oswego College, al norte del estado de Nueva York, pero se trasladó al Queens College, en la ciudad de Nueva York. Desarrolló su interés por la comedia de stand-up después de breves períodos en producciones universitarias. Pasó directamente de la graduación universitaria a la prueba nocturna de aficionados en el programa Catch a Rising Star de Nueva York, en 1976.
Continuó actuando en clubes locales y en las estaciones de montaña de Catskill hasta que su carrera se vio impulsada por una aparición en un especial de Rodney Dangerfield en la HBO, en 1976. Su carrera despegó tras su primera aparición con éxito en The Tonight Show Starring Johnny Carson (1962), en mayo de 1981, a la edad de 27 años. Le siguieron apariciones en The Merv Griffin Show (1962). También apareció cuatro veces como Frankie en la comedia Benson (1979). Tras ser despedido abruptamente del programa, juró no volver a hacer otra comedia de situación a menos que tuviera un mayor control. Esta oportunidad surgió cuando se le invitó a crear una comedia de situación para la NBC en 1989 y se asoció con su antiguo colega de monólogos Larry David.
La progresión de «Las crónicas de Seinfeld» en el fenómeno de la serie de larga duración Seinfeld (1989) fue terminada por su co-creador y co-productor ejecutivo, Larry David. Todavía soltero, se trasladó de nuevo a Nueva York a un nuevo apartamento multimillonario de varios niveles en Central Park West, justo al final de la calle de su pequeño estudio de soltero en la calle 81 Oeste.