FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de acción
Dutasterida inhibe la conversión de testosterona en DHT. La DHT es el andrógeno principalmente responsable del desarrollo inicial y posterior agrandamiento de la glándula prostática. La testosterona se convierte en DHT mediante la enzima 5 alfa-reductasa, que existe en 2 isoformas, tipo 1 y tipo 2. La isoenzima de tipo 2 es principalmente activa en los tejidos reproductivos, mientras que la isoenzima de tipo 1 también es responsable de la conversión de la testosterona en la piel y el hígado.
Dutasterida es un inhibidor competitivo y específico de las isoenzimas de la 5 alfa-reductasa de tipo 1 y 2, con las que forma un complejo enzimático estable. La disociación de este complejo se ha evaluado en condiciones in vitro e in vivo y es extremadamente lenta. Dutasterida no se une al receptor androgénico humano.
Farmacodinámica
Efecto sobre la 5 alfa-dihidrotestosterona y la testosterona
El efecto máximo de las dosis diarias de dutasterida sobre la reducción de la DHT es dependiente de la dosis y se observa en el plazo de 1 a 2 semanas. Después de 1 y 2 semanas de dosificación diaria con dutasterida 0,5 mg, la mediana de las concentraciones séricas de DHT se redujo en un 85% y un 90%, respectivamente. En los pacientes con HBP tratados con dutasterida 0,5 mg/día durante 4 años, la mediana de la disminución de la DHT sérica fue del 94% al año, del 93% a los 2 años y del 95% tanto a los 3 como a los 4 años. La mediana del aumento de la testosterona sérica fue del 19% tanto al año como a los 2 años, del 26% a los 3 años y del 22% a los 4 años, pero la media y la mediana de los niveles se mantuvieron dentro del rango fisiológico.
En pacientes con HBP tratados con 5 mg/día de dutasterida o placebo durante un máximo de 12 semanas antes de la resección transuretral de la próstata, las concentraciones medias de DHT en el tejido prostático fueron significativamente menores en el grupo de dutasterida en comparación con el placebo (784 y 5.793 pg/g, respectivamente, P <0,001). Las concentraciones medias de testosterona en el tejido prostático fueron significativamente mayores en el grupo de dutasterida en comparación con el placebo (2.073 y 93 pg/g, respectivamente, P <0,001).
Los varones adultos con deficiencia de 5 alfa-reductasa de tipo 2 heredada genéticamente también tienen niveles de DHT disminuidos. Estos varones con deficiencia de 5 alfa-reductasa tienen una glándula prostática pequeña durante toda su vida y no desarrollan HPB. A excepción de los defectos urogenitales asociados presentes al nacer, no se han observado otras anomalías clínicas relacionadas con la deficiencia de 5 alfa-reductasa en estos individuos.
Efectos sobre otras hormonas
En voluntarios sanos, se administraron 52 semanas de tratamiento con dutasterida 0.5 mg/día (n = 26) no produjo ningún cambio clínicamente significativo en comparación con el placebo (n = 23) en la globulina fijadora de hormonas sexuales, el estradiol, la hormona luteinizante, la hormona estimulante del folículo, la tiroxina (T4 libre) y la dehidroepiandrosterona. Se observaron aumentos medios estadísticamente significativos, ajustados al valor basal, en comparación con el placebo, para la testosterona total a las 8 semanas (97,1 ng/dL, P <0,003) y la hormona estimulante de la tiroides a las 52 semanas (0,4 mcIU/mL, P <0,05). La mediana de los cambios porcentuales con respecto al valor inicial dentro del grupo de dutasterida fue del 17,9% para la testosterona a las 8 semanas y del 12,4% para la hormona estimulante de la tiroides a las 52 semanas. Tras interrumpir el tratamiento con dutasterida durante 24 semanas, los niveles medios de testosterona y de hormona estimulante del tiroides volvieron a los valores iniciales en el grupo de sujetos con datos disponibles en la visita. En sujetos con HBP tratados con dutasterida en un amplio ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, hubo un aumento porcentual medio de la hormona luteinizante del 12% a los 6 meses y del 19% tanto a los 12 como a los 24 meses.
Otros efectos
Se evaluó el panel de lípidos en plasma y la densidad mineral ósea tras 52 semanas de tratamiento con dutasterida 0,5 mg una vez al día en voluntarios sanos. No se produjeron cambios en la densidad mineral ósea medida por absorciometría de rayos X de doble energía en comparación con el placebo o el valor inicial. Además, el perfil lipídico plasmático (es decir, colesterol total, lipoproteínas de baja densidad, lipoproteínas de alta densidad y triglicéridos) no se vio afectado por la dutasterida. No se observaron cambios clínicamente significativos en las respuestas hormonales suprarrenales a la estimulación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en una población subconjunto (n = 13) del ensayo de voluntarios sanos de 1 año.
Farmacocinética
Absorción
Después de la administración de una dosis única de 0,5 mg de una cápsula de gelatina blanda, el tiempo hasta las concentraciones séricas máximas (Tmáx) de dutasterida se produce en 2 a 3 horas. La biodisponibilidad absoluta en 5 sujetos sanos es de aproximadamente el 60% (rango: 40% a 94%). Cuando el fármaco se administra con alimentos, las concentraciones séricas máximas se redujeron entre un 10% y un 15%. Esta reducción no tiene importancia clínica.
Distribución
Los datos farmacocinéticos tras dosis orales únicas y repetidas muestran que dutasterida tiene un gran volumen de distribución (300 a 500 L). La dutasterida está altamente unida a la albúmina plasmática (99,0%) y a la glicoproteína ácida alfa-1 (96,6%).
En un ensayo con sujetos sanos (n = 26) que recibieron dutasterida 0,5 mg/día durante 12 meses, las concentraciones de dutasterida en el semen alcanzaron una media de 3,4 ng/mL (rango: 0,4 a 14 ng/mL) a los 12 meses y, de forma similar a lo que ocurre en el suero, alcanzaron concentraciones estables a los 6 meses. Por término medio, a los 12 meses el 11,5% de las concentraciones de dutasterida en suero se repartieron en el semen.
Metabolismo y eliminación
La dutasterida se metaboliza ampliamente en humanos. Los estudios in vitro demostraron que la dutasterida es metabolizada por las isoenzimas CYP3A4 y CYP3A5. Ambas isoenzimas producen los metabolitos 4′-hidroxidutasterida, 6-hidroxidutasterida y 6,4′-dihidroxidutasterida. Además, el metabolito 15-hidroxidutasterida fue formado por el CYP3A4. La dutasterida no se metaboliza in vitro por las isoenzimas del citocromo P450 humano CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP2E1. En el suero humano, tras la dosificación hasta el estado estable, se ha detectado dutasterida inalterada, 3 metabolitos principales (4′-hidroxidutasterida, 1,2-dihidrodutasterida y 6-hidroxidutasterida) y 2 metabolitos menores (6,4′-dihidroxidutasterida y 15-hidroxidutasterida), evaluados por la respuesta de la espectrometría de masas. Se desconoce la estereoquímica absoluta de las adiciones de hidroxilo en las posiciones 6 y 15. In vitro, los metabolitos 4′-hidroxidutasterida y 1,2-dihidrodutasterida son mucho menos potentes que la dutasterida contra ambas isoformas de la 5 alfa-reductasa humana. La actividad de la 6β-hidroxidutasterida es comparable a la de la dutasterida.
La dutasterida y sus metabolitos se excretaron principalmente en las heces. Como porcentaje de la dosis, hubo aproximadamente un 5% de dutasterida inalterada (~1% a ~15%) y un 40% como metabolitos relacionados con la dutasterida (~2% a ~90%). Sólo se encontraron trazas de dutasterida inalterada en la orina (<1%). Por lo tanto, en promedio, la dosis no contabilizada se aproximó al 55% (rango: 5% a 97%).
La vida media de eliminación terminal de dutasterida es de aproximadamente 5 semanas en estado estable. La concentración media de dutasterida en estado estable en suero fue de 40 ng/mL tras 0,5 mg/día durante 1 año. Tras una dosis diaria, las concentraciones séricas de dutasterida alcanzan el 65% de la concentración en estado estacionario después de 1 mes y aproximadamente el 90% después de 3 meses. Debido a la larga vida media de dutasterida, las concentraciones séricas permanecen detectables (mayores de 0,1 ng/mL) hasta 4 ó 6 meses después de la interrupción del tratamiento.
Poblaciones específicas
Pacientes pediátricos
No se ha investigado la farmacocinética de dutasterida en sujetos menores de 18 años.
Pacientes geriátricos
No es necesario ajustar la dosis en los ancianos. Se evaluó la farmacocinética y la farmacodinámica de dutasterida en 36 sujetos varones sanos de entre 24 y 87 años tras la administración de una dosis única de 5 mg de dutasterida. En este ensayo de dosis única, la semivida de la dutasterida aumentó con la edad (aproximadamente 170 horas en hombres de 20 a 49 años, aproximadamente 260 horas en hombres de 50 a 69 años y aproximadamente 300 horas en hombres mayores de 70 años). De los 2.167 hombres tratados con dutasterida en los 3 ensayos pivotales, el 60% tenía 65 años o más y el 15% tenía 75 años o más. No se observaron diferencias globales en cuanto a seguridad o eficacia entre estos pacientes y los más jóvenes.
Pacientes masculinos y femeninos
AVODART está contraindicado en el embarazo y no está indicado para su uso en mujeres . No se ha estudiado la farmacocinética de dutasterida en mujeres.
Grupos raciales y étnicos
No se ha estudiado el efecto de la raza en la farmacocinética de dutasterida.
Pacientes con insuficiencia renal
No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de dutasterida. Sin embargo, menos del 0,1% de una dosis de 0,5 mg de dutasterida en estado estable se recupera en la orina humana, por lo que no se prevé un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
Pacientes con insuficiencia hepática
No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de dutasterida. Dado que dutasterida se metaboliza ampliamente, la exposición podría ser mayor en pacientes con deterioro hepático.
Estudios de interacción con otros medicamentos
Inhibidores del citocromo P450
No se han realizado ensayos clínicos de interacción con otros medicamentos para evaluar el impacto de los inhibidores de la enzima CYP3A en la farmacocinética de dutasterida. Sin embargo, basándose en datos in vitro, las concentraciones sanguíneas de dutasterida pueden aumentar en presencia de inhibidores del CYP3A4/5 como ritonavir, ketoconazol, verapamilo, diltiazem, cimetidina, troleandomicina y ciprofloxacino.
Dutasterida no inhibe el metabolismo in vitro de sustratos modelo para las principales isoenzimas del citocromo P450 humano (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4) a una concentración de 1.000 ng/mL, 25 veces mayor que las concentraciones séricas en estado estacionario en humanos.
Antagonistas alfa-adrenérgicos
En un ensayo cruzado de secuencia única en voluntarios sanos, la administración de tamsulosina o terazosina en combinación con AVODART no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética en estado estacionario de ninguno de los dos antagonistas alfa-adrenérgicos. Aunque no se evaluó el efecto de la administración de tamsulosina o terazosina sobre los parámetros farmacocinéticos de dutasterida, el cambio porcentual en las concentraciones de DHT fue similar para AVODART solo en comparación con el tratamiento combinado.
Antagonistas de los canales del calcio
En un análisis farmacocinético poblacional, se observó una disminución del aclaramiento de dutasterida cuando se coadministró con los inhibidores del CYP3A4 verapamilo (-37%, n = 6) y diltiazem (-44%, n = 5). Por el contrario, no se observó ninguna disminución del aclaramiento cuando se coadministró amlodipino, otro antagonista de los canales del calcio que no es un inhibidor del CYP3A4, con dutasterida (+7%, n = 4).
La disminución del aclaramiento y el consiguiente aumento de la exposición a dutasterida en presencia de verapamilo y diltiazem no se consideran clínicamente significativos. No se recomienda un ajuste de la dosis.
La administración de una dosis única de 5 mg de AVODART seguida 1 hora después de 12 g de colestiramina no afectó a la biodisponibilidad relativa de dutasterida en 12 voluntarios normales.
Digoxina
En un ensayo con 20 voluntarios sanos, AVODART no alteró la farmacocinética en estado estacionario de digoxina cuando se administró concomitantemente a una dosis de 0,5 mg/día durante 3 semanas.
Warfarina
En un ensayo con 23 voluntarios sanos, 3 semanas de tratamiento con AVODART 0.5 mg/día no alteró la farmacocinética en estado estacionario de los isómeros S o R de warfarina ni alteró el efecto de la warfarina sobre el tiempo de protrombina cuando se administró con warfarina.
Otros tratamientos concomitantes
Aunque no se realizaron ensayos de interacción específicos con otros compuestos, aproximadamente el 90% de los sujetos de los 3 ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo sobre seguridad y eficacia que recibieron AVODART estaban tomando otros medicamentos de forma concomitante. No se pudieron atribuir interacciones adversas clínicamente significativas a la combinación de AVODART y la terapia concurrente cuando AVODART se coadministró con antihiperlipidémicos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), agentes bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores de los canales de calcio, corticosteroides, diuréticos, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), inhibidores de la fosfodiesterasa tipo V y antibióticos de quinolona.
Toxicología y/O Farmacología en Animales
Estudios de Toxicología del Sistema Nervioso Central
En ratas y perros, la administración oral repetida de dutasterida dio lugar a que algunos animales mostraran signos de toxicidad inespecífica, reversible y mediada por el sistema central sin cambios histopatológicos asociados a exposiciones de 425 y 315 veces la exposición clínica esperada (del medicamento principal), respectivamente.
Absorción dérmica en conejos
En un estudio de farmacocinética dérmica en conejos, la absorción dérmica de dutasterida en CAPMUL (oleato de glicerilo) en conejos dio lugar a concentraciones séricas de 2,7 a 40,5 mcg/h/mL para dosis de 1 a 20 mg/mL, respectivamente, o del 56% al 100% de la dutasterida aplicada que se absorbe en condiciones ocluidas y prolongadas. Las cápsulas de gelatina blanda de AVODART administradas por vía oral contienen 0,5 mg de dutasterida disueltos en una mezcla de mono-di-glicéridos de ácido caprílico/cáprico e hidroxitolueno butilado. La dutasterida en agua se absorbió mínimamente en conejos (2.000 mg/kg).
Estudios clínicos
Monoterapia
AVODART 0,5 mg/día (n = 2.167) o placebo (n = 2.158) se evaluó en sujetos masculinos con HBP en tres ensayos multicéntricos, controlados con placebo y a doble ciego de 2 años de duración, cada uno de ellos con extensiones abiertas de 2 años (n = 2.340). Más del 90% de la población del ensayo era de raza blanca. Los sujetos tenían una edad mínima de 50 años con un PSA sérico ≥1,5 ng/mL y <10 ng/mL y una HBP diagnosticada por la historia clínica y la exploración física, que incluía un agrandamiento de la próstata (≥30 cc) y síntomas de HBP de moderados a graves según el índice de síntomas de la Asociación Americana de Urología (AUA-SI). La mayoría de los 4.325 sujetos asignados aleatoriamente a recibir dutasterida o placebo completaron 2 años de tratamiento doble ciego (70% y 67%, respectivamente). La mayoría de los 2.340 sujetos de las extensiones del ensayo completaron 2 años adicionales de tratamiento abierto (71%).
Efecto en las puntuaciones de los síntomas
Los síntomas se cuantificaron mediante el AUA-SI, un cuestionario que evalúa los síntomas urinarios (vaciado incompleto, frecuencia, intermitencia, urgencia, chorro débil, esfuerzo y nicturia) mediante una puntuación en una escala de 0 a 5 para una puntuación total posible de 35, donde las puntuaciones numéricas totales de los síntomas más altas representan una mayor gravedad de los mismos. La puntuación inicial de la AUA-SI en los 3 ensayos fue de aproximadamente 17 unidades en ambos grupos de tratamiento.
Los sujetos que recibieron dutasterida lograron una mejora estadísticamente significativa de los síntomas en comparación con el placebo en el mes 3 en 1 ensayo y en el mes 12 en los otros 2 ensayos pivotales. En el mes 12, la disminución media desde el inicio en las puntuaciones totales de los síntomas del AUA-SI en los 3 ensayos agrupados fue de -3,3 unidades para dutasterida y -2,0 unidades para placebo, con una diferencia media entre los 2 grupos de tratamiento de -1,3 (rango: -1,1 a -1,5 unidades en cada uno de los 3 ensayos, P <0,001) y fue consistente en los 3 ensayos. En el mes 24, la disminución media desde el inicio fue de -3,8 unidades para dutasterida y de -1,7 unidades para placebo, con una diferencia media de -2,1 (rango: -1,9 a -2,2 unidades en cada uno de los 3 ensayos, P <0,001). Véase la figura 1. La mejoría de los síntomas de HBP observada durante los primeros 2 años de tratamiento doble ciego se mantuvo a lo largo de 2 años adicionales de ensayos de extensión abiertos.
Estos ensayos se diseñaron de forma prospectiva para evaluar los efectos sobre los síntomas en función del tamaño de la próstata al inicio. En los hombres con volúmenes de próstata ≥40 cc, la disminución media fue de -3,8 unidades para dutasterida y de -1,6 unidades para placebo, con una diferencia media entre los 2 grupos de tratamiento de -2,2 en el mes 24. En los hombres con volúmenes de próstata <40 cc, la disminución media fue de -3,7 unidades para dutasterida y -2,2 unidades para placebo, con una diferencia media entre los 2 grupos de tratamiento de -1,5 en el Mes 24.
Figura 1: Cambio de la puntuación de AUA-SIa partir del inicio (ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo)
Una puntuación AUA-SI oscila entre 0 y 35.
Efecto sobre la retención urinaria aguda y la necesidad de cirugía relacionada con la HBP
La eficacia también se evaluó después de 2 años de tratamiento mediante la incidencia de RUA que requirió cateterismo e intervención quirúrgica urológica relacionada con la HBP. En comparación con el placebo, AVODART se asoció con una incidencia estadísticamente significativa menor de RAA (1,8% para AVODART frente a 4,2% para placebo, P <0.001; 57% de reducción del riesgo, ) y con una incidencia estadísticamente significativa menor de cirugía (2,2% para AVODART frente a 4,1% para placebo, P <0,001; 48% de reducción del riesgo, ). Véanse las figuras 2 y 3.
Figura 2: Porcentaje de sujetos que desarrollan retención urinaria aguda durante un período de 24 meses (ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo)
Figura 3: Porcentaje de sujetos sometidos a cirugía por hiperplasia prostática benigna en un período de 24 meses (ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo agrupados)
Efecto sobre el volumen de la próstata
Se requirió un volumen de próstata de al menos 30 cc medido por ecografía transrectal para entrar en el ensayo. El volumen medio de la próstata al inicio del ensayo fue de aproximadamente 54 cc.
Se observaron diferencias estadísticamente significativas (AVODART frente a placebo) en la primera medición del volumen de la próstata después del tratamiento en cada ensayo (Mes 1, Mes 3 o Mes 6) y continuaron hasta el Mes 24. En el mes 12, el cambio porcentual medio en el volumen de la próstata en los 3 ensayos agrupados fue de -24,7% para dutasterida y -3,4% para placebo; la diferencia media (dutasterida menos placebo) fue de -21,3% (rango: -21,0% a -21,6% en cada uno de los 3 ensayos, P <0,001). En el mes 24, el cambio porcentual medio en el volumen de la próstata en los 3 ensayos agrupados fue de -26,7% para dutasterida y de -2,2% para placebo, con una diferencia media de -24,5% (rango: -24,0% a -25,1% en cada uno de los 3 ensayos, P <0,001). Véase la figura 4. La reducción del volumen de la próstata observada durante los primeros 2 años de tratamiento doble ciego se mantuvo a lo largo de 2 años adicionales de ensayos de extensión abiertos.
Figura 4: Cambio porcentual del volumen de la próstata desde el inicio (ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo)
Cambio porcentual del volumen de la próstata desde el inicio (ensayos aleatorizados, Ensayos aleatorios, doble ciego, controlados con placebo) – Ilustración
Efecto sobre la tasa de flujo urinario máximo
Se requirió una tasa media de flujo urinario máximo (Qmax) de ≤15 mL/seg para entrar en el ensayo. El Qmáx fue de aproximadamente 10 mL/seg al inicio en los 3 ensayos pivotales.
Las diferencias entre los 2 grupos fueron estadísticamente significativas respecto al inicio en el Mes 3 en los 3 ensayos y se mantuvieron hasta el Mes 12. En el mes 12, el aumento medio del Qmáx en los 3 ensayos agrupados fue de 1,6 mL/seg para AVODART y de 0,7 mL/seg para placebo; la diferencia media (dutasterida menos placebo) fue de 0,8 mL/seg (rango: 0,7 a 1,0 mL/seg en cada uno de los 3 ensayos, P <0,001). En el mes 24, el aumento medio del Qmax fue de 1,8 mL/seg para dutasterida y de 0,7 mL/seg para placebo, con una diferencia media de 1,1 mL/seg (rango: 1,0 a 1,2 mL/seg en cada uno de los 3 ensayos, P <0,001). Véase la figura 5. El aumento de la tasa de flujo urinario máximo observado durante los primeros 2 años de tratamiento doble ciego se mantuvo a lo largo de 2 años adicionales de ensayos de extensión abiertos.
Figura 5: Cambio del Qmáx desde el inicio (Ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo)
Resumen de los ensayos clínicos
Los datos de 3 grandes ensayos de eficacia bien controlados demuestran que el tratamiento con AVODART (0.5 mg una vez al día) reduce el riesgo tanto de RAP como de intervención quirúrgica relacionada con la HBP en relación con el placebo, mejora los síntomas relacionados con la HBP, disminuye el volumen de la próstata y aumenta las tasas de flujo urinario máximo. Estos datos sugieren que AVODART detiene el proceso de la enfermedad de la HBP en los hombres con agrandamiento de la próstata.
Combinación con terapia alfabloqueante (CombAT)
La eficacia de la terapia combinada (AVODART 0.5 mg/día más tamsulosina 0,4 mg/día, n = 1.610) se comparó con AVODART solo (n = 1.623) o tamsulosina sola (n = 1.611) en un ensayo multicéntrico, aleatorizado y doble ciego de 4 años de duración. Los criterios de entrada al ensayo fueron similares a los de los ensayos de eficacia en monoterapia, doble ciego y controlados con placebo, descritos en la sección 14.1. El 88% de la población inscrita en el ensayo era de raza blanca. Aproximadamente el 52% de los sujetos había estado expuesto previamente a un tratamiento con un inhibidor de la 5 alfa-reductasa o un antagonista alfa-adrenérgico. De los 4.844 sujetos asignados aleatoriamente para recibir el tratamiento, el 69% de los sujetos del grupo de combinación, el 67% del grupo que recibió AVODART y el 61% del grupo de tamsulosina completaron 4 años de tratamiento a doble ciego.
Efecto en la puntuación de los síntomas
Los síntomas se cuantificaron utilizando las 7 primeras preguntas de la puntuación internacional de los síntomas prostáticos (IPSS) (idéntica a la AUA-SI). La puntuación inicial fue de aproximadamente 16,4 unidades para cada grupo de tratamiento. La terapia combinada fue estadísticamente superior a cada uno de los tratamientos de monoterapia en la disminución de la puntuación de los síntomas en el mes 24, el momento principal para este criterio de valoración. En el mes 24, los cambios medios desde el inicio (±SD) en las puntuaciones totales de los síntomas de la IPSS fueron de -6,2 (±7,14) para la combinación, -4,9 (±6,81) para AVODART y -4,3 (±7.01) para tamsulosina, con una diferencia media entre la combinación y AVODART de -1,3 unidades (P <0,001; ), y entre la combinación y tamsulosina de -1,8 unidades (P <0,001; ). Se observó una diferencia significativa en el Mes 9 y continuó hasta el Mes 48. En el mes 48, los cambios medios desde el inicio (±SD) en las puntuaciones totales de los síntomas de la IPSS fueron de -6,3 (±7,40) para la combinación, -5,3 (±7,14) para AVODART y -3,8 (±7.74) para tamsulosina, con una diferencia media entre la combinación y AVODART de -0,96 unidades (P <0,001; ), y entre la combinación y tamsulosina de -2,5 unidades (P <0,001; ). Véase la figura 6.
Figura 6: Cambio en la puntuación internacional de los síntomas de la próstata con respecto al valor inicial durante un período de 48 meses (ensayo aleatorizado, doble ciego y de grupos paralelos)
Efecto sobre la retención urinaria aguda o la necesidad de cirugía relacionada con la HBP
Después de 4 años de tratamiento, la terapia combinada con AVODART y tamsulosina no proporcionó beneficios sobre la monoterapia con AVODART en la reducción de la incidencia de la retención urinaria aguda o la cirugía relacionada con la HBP.
Efecto sobre la tasa de flujo urinario máximo
El Qmáx basal fue de aproximadamente 10,7 mL/seg para cada grupo de tratamiento. La terapia combinada fue estadísticamente superior a cada uno de los tratamientos en monoterapia en el aumento del Qmáx en el Mes 24, el punto de tiempo primario para este criterio de valoración. En el mes 24, los aumentos medios del Qmáx con respecto al valor inicial (±SD) fueron de 2,4 (±5,26) mL/seg para la combinación, 1,9 (±5,10) mL/seg para AVODART y 0,9 (±4.57) mL/seg para tamsulosina, con una diferencia media entre la combinación y AVODART de 0,5 mL/seg (P = 0,003; ), y entre la combinación y tamsulosina de 1,5 mL/seg (P <0,001; ). Esta diferencia se observó en el mes 6 y continuó hasta el mes 24. Véase la Figura 7.
La mejora adicional en el Qmáx de la terapia combinada sobre la monoterapia con AVODART ya no era estadísticamente significativa en el Mes 48.
Figura 7: Cambio del Qmáx con respecto al valor inicial en un período de 24 meses (ensayo aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos)
Efecto sobre el volumen de la próstata
El volumen medio de la próstata al inicio del ensayo era de aproximadamente 55 cc. En el mes 24, el momento principal para este criterio de valoración, los cambios porcentuales medios desde el inicio (±SD) en el volumen de la próstata fueron de -26,9% (±22,57) para la terapia combinada, -28,0% (±24,88) para AVODART y 0% (±31.14) para tamsulosina, con una diferencia media entre la combinación y AVODART de 1,1% (P = NS; ), y entre la combinación y tamsulosina de -26,9% (P <0,001; ). Se observaron cambios similares en el mes 48: -27,3% (±24,91) para la terapia combinada, -28,0% (±25,74) para AVODART, y +4,6% (±35,45) para tamsulosina.