Anhedonia
El estado de anhedonia, si se me permite acuñar una nueva palabra para emparejarla con analgesia», escribe, «ha sido muy poco estudiado, pero existe. Una joven se vio afectada por una enfermedad hepática que durante algún tiempo alteró su constitución. Ya no sentía ningún afecto por su padre y su madre. Hubiera querido jugar con su muñeca, pero le era imposible encontrar el menor placer en el acto. Las mismas cosas que antes la convulsionaban de risa, ahora no le interesaban en absoluto. Esquirol observó el caso de un magistrado muy inteligente que también era presa de la enfermedad hepática. Toda emoción parecía muerta en él. No manifestaba ni perversión ni violencia, sino ausencia total de reacción emocional. Si iba al teatro, cosa que hacía por costumbre, no encontraba ningún placer en él. El pensamiento de su casa, de su hogar, de su esposa y de sus hijos ausentes le conmovía tan poco, decía, como un teorema de Euclides.
James (1985)
La anhedonia ha sido descrita desde entonces como un síntoma esquizofrénico por muchos autores, sugiriendo que podría ser un defecto central de la enfermedad. Sin embargo, como ya se ha mencionado, la anhedonia también se ha asociado a la depresión mayor. En humanos, se han utilizado varias escalas para evaluar la sintomatología depresiva en la esquizofrenia, pero la mayoría de ellas no fueron desarrolladas originalmente con esta intención. La Escala de Depresión de Calgary para la Esquizofrenia ha sido diseñada específicamente para individuos con esquizofrenia y tiene excelentes propiedades psicométricas, consistencia interna, confiabilidad inter-agente, sensibilidad, especificidad y validez discriminante y convergente (Addington, Shah, Liu, & Addington, 2014). Las puntuaciones obtenidas mediante el uso de esta escala se correlacionan con las puntuaciones de anhedonia física y anhedonia social, que suelen evaluarse con las escalas diseñadas para evaluar dominios específicos de la anhedonia: la Escala de Anhedonia Física y la Escala de Anhedonia Social (Kollias et al., 2008). Sin embargo, por razones obvias, no es posible aplicar estas pruebas a los animales, por lo que se han desarrollado diferentes pruebas conductuales para evaluar la anhedonia en roedores.
Una de las pruebas para evaluar la anhedonia en roedores es la prueba de preferencia por la sacarosa, que se ha diseñado originalmente para evaluar la pérdida de motivación por la actividad placentera en modelos animales de depresión. Surgió a partir de la observación de que los animales expuestos a estrés crónico (que desencadena estados similares a los de la depresión) no aumentaban su consumo de líquidos ni su preferencia por soluciones dulces (sacarina o sacarosa añadida al agua de bebida), lo que relaciona este déficit con las alteraciones hedónicas de la depresión (Katz, 1982). Originalmente, el protocolo consistía en exponer a las ratas a un protocolo de estrés de 21 días de duración, que provocaba una disminución del consumo de sacarosa. Se ha postulado que esta disminución de la sensibilidad a la recompensa podría reflejar la incapacidad de experimentar placer, y ahora se considera una prueba del componente consumatorio de la anhedonia (Der-Avakian & Markou, 2012). Desde entonces, el protocolo se ha ajustado para obtener una analogía más cercana a la situación humana utilizando estresores más suaves y ampliando la duración de la exposición al estrés (Willner et al., 1987). Este régimen muestra el desarrollo gradual de la anhedonia a lo largo de varias semanas de exposición al estrés.
El procedimiento general para llevar a cabo la prueba consiste en presentar a los roedores (cada uno en una jaula separada) dos tubos, uno de los cuales contiene agua potable normal, mientras que el otro suele contener una solución de sacarosa al 1-4% (dependiendo del protocolo). A veces, puede utilizarse una concentración de hasta el 10% (Clapcote et al, 2007). Antes de comenzar la prueba propiamente dicha, los animales se habitúan a la presencia de estas botellas. Normalmente, ambas botellas contienen sólo agua potable en la fase de habituación, que dura de 1 a 3 días. Tras la habituación, los animales se exponen a una botella que contiene solución de sacarosa y a otra que contiene agua potable y se mide diariamente la ingesta de ambas. Esta fase suele durar 4 días. Durante las pruebas, se cambia diariamente la posición de las botellas para reducir cualquier confusión producida por un sesgo lateral. Los roedores suelen desarrollar una fuerte preferencia por la solución que contiene sacarosa y consumen más líquido de esa botella. La preferencia por la sacarosa se calcula como un porcentaje de solución de sacarosa consumida de la cantidad total de líquido bebido. La disminución de la preferencia por la sacarosa que se toma como criterio de anhedonia depende del procedimiento experimental, así como de la cepa del ratón y de otros factores (Pothion, Bizot, Trovero, & Belzung, 2004). Sin embargo, investigaciones recientes cuestionan la validez de esta lectura y una revisión de la literatura muestra que los efectos del estrés leve crónico impredecible, medido como una disminución del consumo o de la preferencia por las soluciones dulces, se observan de forma menos fiable en varios laboratorios (Nielsen, Arnt, & Sánchez, 2000; Willner, 1997).
Se ha desarrollado un paradigma conductual más reciente para probar la anhedonia en animales. Se basa en la motivación para consumir un estímulo palatable -una galleta de chocolate-; de ahí que se haya denominado prueba de la galleta (Surget et al., 2011). Se basa en el conflicto entre el impulso por el estímulo y el comportamiento neofóbico del animal.
La prueba de la galleta se lleva a cabo en un dispositivo que contiene tres cámaras alineadas del mismo tamaño; sólo los colores de las paredes y el suelo son diferentes entre las cámaras. La primera cámara es blanca, la segunda gris y la tercera negra. Los animales se familiarizan inicialmente con una galleta de chocolate 4,5 semanas antes de la prueba; 1 h antes de la prueba se retira toda la comida habitual de la tapa de la jaula. A continuación, se coloca una pequeña cantidad de la galleta en el centro de la cámara negra y se coloca al animal en la cámara blanca. Cada sesión dura 5 minutos y se registra el consumo de galletas (Nollet et al., 2013). Una reducción del consumo de galletas puede interpretarse como anhedonia, un déficit de habituación o una combinación de ambos efectos. La importancia de la característica «hedónica» del estímulo se ha demostrado en un experimento de control en el que se sustituyó la galleta por una bolita de comida normal, lo que provocó un consumo casi nulo de la misma. Sin embargo, aunque validada, la prueba de la galleta no evalúa directamente la sensibilidad a la recompensa en los animales, lo que puede lograrse utilizando el paradigma de la autoestimulación intracraneal (ICSS) que ha sido desarrollado por Olds y Milner en 1954.
El paradigma ICSS permite a los animales con electrodos implantados en ciertas áreas de recompensa de su cerebro autoadministrarse pulsos eléctricos débiles. Esta (auto)estimulación puede tener fuertes propiedades de refuerzo y, por lo tanto, el umbral de autoestimulación puede utilizarse como índice del estado hedónico/anhedónico del animal (Nielsen et al., 2000). Las áreas que suelen ser objeto de estimulación en este paradigma corresponden al haz medial del cerebro anterior, que se cree que desempeña un papel importante en la integración de la recompensa y el placer, o al hipotálamo lateral (Barnes et al., 2014). Se sabe que el ICSS es un paradigma útil para el estudio de la recompensa y la anhedonia porque refleja la activación directa de los sistemas de recompensa del cerebro. Típicamente, los animales se autoadministran la corriente presionando la palanca y se utilizan dos medidas para estudiar la anhedonia: la tasa de presión de la palanca y el umbral de estimulación (Ellenbroek & Cools, 2000). Comparte una base teórica común con el paradigma de la preferencia por la sacarosa al interpretar la conducta de autoestimulación atenuada (reducción de la pulsación de la palanca o aumento del umbral de estimulación) como una medida de anhedonia. Sin embargo, una de las mayores limitaciones de esta metodología es que el rendimiento evaluado puede estar contaminado por otros procesos, como la función motora, que afecta a la capacidad del animal para realizar la acción y, por tanto, dificulta la capacidad de proporcionar una medida de la función de recompensa independiente de la capacidad motora (Markou & Koob, 1992). Cuando se utilizó para evaluar la anhedonia en modelos animales de depresión, se demostró que el ICSS tiene una sensibilidad variable a los antidepresivos y una alta variabilidad intrastrain en las respuestas de tasa y frecuencia al ICSS (McArthur & Borsini, 2006).