Drogas de diversos tipos se han utilizado durante muchos siglos para reducir la angustia de las operaciones quirúrgicas. Homero escribió sobre el nepenthe, que probablemente era cannabis u opio. Los médicos árabes utilizaban el opio y el beleño. Siglos más tarde, el potente ron se administraba libremente a los marineros británicos antes de las amputaciones de emergencia que se realizaban a bordo del barco tras una batalla.
En 1799, Sir Humphry Davy, químico e inventor británico, probó a inhalar óxido nitroso y descubrió sus propiedades anestésicas, pero las implicaciones de sus hallazgos para la cirugía fueron ignoradas. A principios de la década de 1840 se pusieron de moda en Gran Bretaña y Estados Unidos las fiestas en las que se pasaba e inhalaba óxido nitroso, contenido en vejigas, por su efecto soporífero. Pronto se descubrió que el éter, que podía transportarse de forma mucho más cómoda en pequeñas botellas, era igualmente potente. En Estados Unidos, varios jóvenes dentistas y médicos experimentaron de forma independiente con el uso de óxido nitroso o éter para mitigar el dolor de las extracciones dentales y otras operaciones menores. En 1845, el dentista estadounidense Horace Wells intentó demostrar públicamente el uso de la anestesia con óxido nitroso para las extracciones dentales. Lamentablemente, la demostración se consideró fallida, ya que el paciente gritó durante el procedimiento.
Los historiadores discuten sobre a quién debe atribuirse el primer uso de la verdadera anestesia quirúrgica, pero le correspondió a William Morton, un dentista estadounidense, convencer al mundo médico de que la anestesia general era una propuesta práctica. En octubre de 1846 administró éter a un paciente al que se le iba a extirpar un tumor del cuello en el Hospital General de Massachusetts, en Boston. El cirujano estadounidense Crawford Long había utilizado el éter en su consulta desde 1842, pero no hizo públicos sus descubrimientos hasta 1849.