Eine Einführung in die Immunologie und Immunpathologie

Das Immunsystem bezieht sich auf eine Sammlung von Zellen, Chemikalien und Prozessen, die die Haut, die Atemwege, den Verdauungstrakt und andere Bereiche vor fremden Antigenen, wie Mikroben (Organismen wie Bakterien, Pilze und Parasiten), Viren, Krebszellen und Toxinen schützen. Über die strukturellen und chemischen Barrieren hinaus, die uns vor Infektionen schützen, kann das Immunsystem vereinfacht als zwei „Verteidigungslinien“ betrachtet werden: die angeborene Immunität und die adaptive Immunität. Die angeborene Immunität stellt die erste Verteidigungslinie gegen ein eindringendes Pathogen dar. Sie ist ein antigenunabhängiger (unspezifischer) Abwehrmechanismus, der vom Wirt sofort oder innerhalb von Stunden nach dem Auftreffen auf ein Antigen eingesetzt wird. Die angeborene Immunantwort hat kein immunologisches Gedächtnis und ist daher nicht in der Lage, denselben Erreger zu erkennen oder sich zu „merken“, sollte der Körper ihm in Zukunft ausgesetzt sein. Die adaptive Immunität hingegen ist antigenabhängig und antigenspezifisch und beinhaltet daher eine Verzögerungszeit zwischen der Exposition gegenüber dem Antigen und der maximalen Reaktion. Das Kennzeichen der adaptiven Immunität ist die Fähigkeit zum Gedächtnis, die es dem Wirt ermöglicht, bei einer späteren Exposition gegenüber dem Antigen eine schnellere und effizientere Immunantwort zu entwickeln. Angeborene und adaptive Immunität sind keine sich gegenseitig ausschließenden Mechanismen der Wirtsabwehr, sondern ergänzen sich vielmehr, wobei Defekte in einem der beiden Systeme zu einer Verwundbarkeit des Wirts oder zu unangemessenen Reaktionen führen.

Angeborene Immunität

Die angeborene Immunität kann als vier Arten von Abwehrbarrieren betrachtet werden: anatomische (Haut und Schleimhaut), physiologische (Temperatur, niedriger pH-Wert und chemische Mediatoren), endozytäre und phagozytäre und entzündliche. Tabelle 1 fasst die unspezifischen Wirtsabwehrmechanismen für jede dieser Barrieren zusammen. Die Zellen und Prozesse, die für eine wirksame angeborene Immunität gegen Krankheitserreger, die die anatomischen Barrieren umgehen, entscheidend sind, wurden umfassend untersucht. Die angeborene Immunität gegen Krankheitserreger beruht auf Mustererkennungsrezeptoren (PRRs), die es einer begrenzten Anzahl von Immunzellen ermöglichen, eine Vielzahl von Krankheitserregern zu erkennen und schnell auf sie zu reagieren, die gemeinsame Strukturen aufweisen, die als pathogenassoziierte molekulare Muster (PAMPs) bekannt sind. Beispiele hierfür sind bakterielle Zellwandbestandteile wie Lipopolysaccharide (LPS) und doppelsträngige Ribonukleinsäure (RNA), die während einer Virusinfektion produziert wird.

Eine wichtige Funktion der angeborenen Immunität ist die schnelle Rekrutierung von Immunzellen zu Infektions- und Entzündungsherden durch die Produktion von Zytokinen und Chemokinen (kleine Proteine, die an der Zell-Zell-Kommunikation und Rekrutierung beteiligt sind). Die Zytokinproduktion während der angeborenen Immunität mobilisiert viele Abwehrmechanismen im ganzen Körper und aktiviert gleichzeitig lokale zelluläre Reaktionen auf Infektionen oder Verletzungen. Die wichtigsten inflammatorischen Zytokine, die während der frühen Reaktion auf eine bakterielle Infektion freigesetzt werden, sind: Tumornekrosefaktor (TNF), Interleukin 1 (IL-1) und Interleukin 6 (IL-6). Diese Zytokine sind entscheidend für die Initiierung der Zellrekrutierung und der lokalen Entzündung, die für die Beseitigung vieler Krankheitserreger unerlässlich ist. Sie tragen auch zur Entstehung von Fieber bei. Eine dysregulierte Produktion dieser inflammatorischen Zytokine ist oft mit entzündlichen oder Autoimmunerkrankungen verbunden, was sie zu wichtigen therapeutischen Zielen macht.

Das Komplementsystem ist eine biochemische Kaskade, die Bakterien und andere Krankheitserreger identifiziert und opsonisiert (umhüllt). Es macht Krankheitserreger empfänglich für die Phagozytose, einen Prozess, bei dem Immunzellen Mikroben verschlingen und Zelltrümmer entfernen, und tötet einige Krankheitserreger und infizierte Zellen auch direkt ab. Die phagozytische Aktion der angeborenen Immunantwort fördert die Beseitigung von toten Zellen oder Antikörperkomplexen und entfernt Fremdstoffe, die in Organen, Geweben, Blut und Lymphe vorhanden sind. Sie kann auch die adaptive Immunantwort durch die Mobilisierung und Aktivierung von Antigen-präsentierenden Zellen (APCs) aktivieren (später besprochen).

Zahlreiche Zellen sind an der angeborenen Immunantwort beteiligt, wie Phagozyten (Makrophagen und Neutrophile), dendritische Zellen, Mastzellen, Basophile, Eosinophile, natürliche Killerzellen (NK) und angeborene lymphatische Zellen. Phagozyten werden in zwei Hauptzelltypen unterteilt: Neutrophile und Makrophagen. Beide Zellen haben eine ähnliche Funktion: Sie verschlingen (phagozytieren) Mikroben und töten sie durch mehrere bakterizide Wege ab. Zusätzlich zu ihren phagozytischen Eigenschaften enthalten Neutrophile Granula und Enzymwege, die bei der Eliminierung von pathogenen Mikroben helfen. Im Gegensatz zu Neutrophilen (die kurzlebige Zellen sind), sind Makrophagen langlebige Zellen, die nicht nur eine Rolle bei der Phagozytose spielen, sondern auch an der Antigenpräsentation für T-Zellen beteiligt sind (siehe Abb. 1) .

Dendritische Zellen phagozytieren ebenfalls und fungieren als APCs, die die erworbene Immunantwort einleiten und als wichtige Botenstoffe zwischen angeborener und adaptiver Immunität fungieren. Mastzellen und Basophile teilen viele hervorstechende Merkmale miteinander, und beide sind maßgeblich an der Auslösung akuter Entzündungsreaktionen beteiligt, wie sie bei Allergien und Asthma auftreten. Mastzellen haben auch wichtige Funktionen als „Wächterzellen“ des Immunsystems und sind frühe Produzenten von Zytokinen als Reaktion auf eine Infektion oder Verletzung. Im Gegensatz zu Mastzellen, die sich im Allgemeinen im Bindegewebe um die Blutgefäße herum befinden und besonders häufig an Schleimhautoberflächen vorkommen, befinden sich Basophile in der Zirkulation. Eosinophile sind Granulozyten, die phagozytische Eigenschaften besitzen und eine wichtige Rolle bei der Zerstörung von Parasiten spielen, die oft zu groß sind, um phagozytiert zu werden. Zusammen mit Mastzellen und Basophilen steuern sie auch Mechanismen, die mit Allergie und Asthma verbunden sind. Natürliche Killerzellen (NK) spielen eine wichtige Rolle bei der Abstoßung von Tumoren und der Zerstörung von Zellen, die mit Viren infiziert sind. Die Zerstörung infizierter Zellen wird durch die Freisetzung von Perforinen und Granzymen (Proteine, die die Lyse von Zielzellen bewirken) aus den Granula der NK-Zellen erreicht, die die Apoptose (programmierter Zelltod) einleiten. NK-Zellen sind auch eine wichtige Quelle für ein anderes Zytokin, Interferon-gamma (IFN-γ), das hilft, APCs zu mobilisieren und die Entwicklung einer effektiven antiviralen Immunität zu fördern. Angeborene lymphoide Zellen (ILCs) spielen eine eher regulatorische Rolle. Abhängig von ihrem Typ (d.h., ILC-1, ILC-2, ILC-3) produzieren sie selektiv Zytokine wie IL-4, IFN-γ und IL-17, die dabei helfen, die angemessene Immunantwort auf spezifische Pathogene zu steuern und zur Immunregulation in diesem Gewebe beitragen.

Die wichtigsten Merkmale und Funktionen der an der angeborenen Immunantwort beteiligten Zellen sind in Abb. 1 zusammengefasst.

Adaptive Immunität

Die Entwicklung der adaptiven Immunität wird durch die Aktionen des angeborenen Immunsystems unterstützt und ist entscheidend, wenn die angeborene Immunität bei der Eliminierung von Infektionserregern unwirksam ist. Die primären Funktionen der adaptiven Immunantwort sind: die Erkennung spezifischer „Nicht-Selbst“-Antigene und deren Unterscheidung von „Selbst“-Antigenen; die Generierung erregerspezifischer immunologischer Effektorwege, die spezifische Erreger oder erregerinfizierte Zellen eliminieren; und die Entwicklung eines immunologischen Gedächtnisses, das einen spezifischen Erreger schnell eliminieren kann, falls nachfolgende Infektionen auftreten. Adaptive Immunantworten sind die Grundlage für eine effektive Immunisierung gegen Infektionskrankheiten. Zu den Zellen des adaptiven Immunsystems gehören: antigenspezifische T-Zellen, die durch die Wirkung von APCs zur Vermehrung aktiviert werden, und B-Zellen, die sich zu Plasmazellen differenzieren, um Antikörper zu produzieren.

T-Zellen und APCs

T-Zellen entstehen aus hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark und reifen nach der Migration im Thymus. Diese Zellen exprimieren eine Reihe einzigartiger antigenbindender Rezeptoren auf ihrer Membran, die als T-Zell-Rezeptor (TCR) bezeichnet werden. Jede T-Zelle exprimiert einen einzigen Typ von TCR und hat die Fähigkeit, sich schnell zu vermehren und zu differenzieren, wenn sie die entsprechenden Signale erhält. Wie bereits erwähnt, benötigen T-Zellen die Aktion von APCs (normalerweise dendritische Zellen, aber auch Makrophagen, B-Zellen, Fibroblasten und Epithelzellen), um ein spezifisches Antigen zu erkennen.

Die Oberflächen der APCs exprimieren eine Gruppe von Proteinen, die als Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) bekannt sind. MHC werden entweder als Klasse I (auch als humanes Leukozyten-Antigen A, B und C bezeichnet) klassifiziert, die auf allen kernhaltigen Zellen zu finden sind, oder als Klasse II (auch als HLA DP, DQ und DR bezeichnet), die nur auf bestimmten Zellen des Immunsystems zu finden sind, darunter Makrophagen, dendritische Zellen und B-Zellen. MHC-Moleküle der Klasse I präsentieren endogene (intrazelluläre) Peptide, während Klasse-II-Moleküle auf APCs exogene (extrazelluläre) Peptide für T-Zellen präsentieren. Das MHC-Protein zeigt Fragmente von Antigenen (Peptide) an, wenn eine Zelle mit einem intrazellulären Erreger, wie z. B. einem Virus, infiziert ist oder fremde Proteine oder Organismen phagozytiert hat.

T-Zellen verfügen über eine breite Palette von einzigartigen TCRs, die an spezifische fremde Peptide binden können. Während der Entwicklung des Immunsystems werden T-Zellen, die auf Antigene reagieren würden, die normalerweise in unserem Körper vorkommen, weitgehend eliminiert. T-Zellen werden aktiviert, wenn sie auf einen APC treffen, der ein Antigen verdaut hat und die richtigen Antigenfragmente (Peptide) an seine MHC-Moleküle gebunden aufweist. Die Chancen für die richtigen T-Zellen, mit einem APC in Kontakt zu kommen, der den passenden Peptid-MHC-Komplex trägt, werden durch die Zirkulation von T-Zellen im ganzen Körper (über das Lymphsystem und den Blutkreislauf) und ihre Ansammlung (zusammen mit APCs) in Lymphknoten erhöht. Der MHC-Antigen-Komplex aktiviert den TCR und die T-Zelle sezerniert Zytokine, die die Immunantwort weiter steuern. Dieser Antigenpräsentationsprozess stimuliert T-Zellen, sich primär entweder in zytotoxische T-Zellen (CD8+ Zellen) oder T-Helfer (Th)-Zellen (CD4+ Zellen) zu differenzieren (siehe Abb. 2). CD8+ zytotoxische T-Zellen sind in erster Linie an der Zerstörung von Zellen beteiligt, die mit fremden Erregern, wie z. B. Viren, infiziert sind, sowie an der Abtötung von Tumorzellen, die entsprechende Antigene exprimieren. Sie werden durch die Interaktion ihres TCR mit einem an MHC-Klasse-I-Moleküle gebundenen Peptid aktiviert. Durch klonale Expansion der zytotoxischen T-Zellen entstehen Effektorzellen, die Substanzen freisetzen, die die Apoptose der Zielzellen induzieren. Nach Beendigung der Infektion sterben die meisten Effektorzellen ab und werden von Phagozyten beseitigt. Einige dieser Zellen bleiben jedoch als Gedächtniszellen erhalten, die sich bei späteren Begegnungen mit demselben Antigen schnell in Effektorzellen differenzieren können.

CD4+ Th-Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Etablierung und Maximierung der Immunantwort. Diese Zellen haben keine zytotoxische oder phagozytische Aktivität und können weder infizierte Zellen direkt abtöten noch Krankheitserreger beseitigen. Sie „vermitteln“ jedoch die Immunantwort, indem sie andere Zellen anweisen, diese Aufgaben zu übernehmen, und regulieren die Art der sich entwickelnden Immunantwort. Th-Zellen werden durch die TCR-Erkennung von Antigen, das an MHC-Moleküle der Klasse II gebunden ist, aktiviert. Einmal aktiviert, setzen Th-Zellen Zytokine frei, die die Aktivität vieler Zelltypen beeinflussen, einschließlich der APCs, die sie aktivieren.

Viele Arten von Th-Zell-Antworten können durch einen APC induziert werden, wobei Th1, Th2 und Th17 die häufigsten sind. Die Th1-Antwort ist durch die Produktion von IFN-γ gekennzeichnet, das die bakteriziden Aktivitäten von Makrophagen aktiviert und die antivirale Immunität sowie die Immunität gegen andere intrazelluläre Pathogene verstärkt. Th1-abgeleitete Zytokine tragen auch zur Differenzierung von B-Zellen bei, um opsonisierende Antikörper zu bilden, die die Effizienz der Phagozyten erhöhen. Eine unangemessene Th1-Antwort wird mit bestimmten Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht.

Die Th2-Antwort ist durch die Freisetzung von Zytokinen (IL-4, 5 und 13) gekennzeichnet, die an der Entwicklung von Immunglobulin E (IgE)-Antikörper-produzierenden B-Zellen sowie an der Entwicklung und Rekrutierung von Mastzellen und Eosinophilen beteiligt sind, die für eine effektive Antwort gegen viele Parasiten unerlässlich sind. Darüber hinaus fördern sie die Produktion bestimmter Formen von IgG, die bei der Bekämpfung von bakteriellen Infektionen helfen. Wie bereits erwähnt, sind Mastzellen und Eosinophile maßgeblich an der Auslösung akuter Entzündungsreaktionen beteiligt, wie sie z. B. bei Allergien und Asthma auftreten. IgE-Antikörper werden auch mit allergischen Reaktionen in Verbindung gebracht (siehe Tabelle 2). Daher wird ein Ungleichgewicht der Th2-Zytokinproduktion mit der Entwicklung von atopischen (allergischen) Erkrankungen in Verbindung gebracht. Th17-Zellen sind erst kürzlich beschrieben worden. Sie sind durch die Produktion von Zytokinen der IL-17-Familie charakterisiert und werden mit anhaltenden Entzündungsreaktionen in Verbindung gebracht, insbesondere bei chronischen Infektionen und Krankheiten. Wie zytotoxische T-Zellen sterben die meisten Th-Zellen nach Abklingen der Infektion ab, einige wenige bleiben als Th-Gedächtniszellen übrig.

Eine Untergruppe der CD4+ T-Zellen, die so genannten regulatorischen T-Zellen (T reg), spielt ebenfalls eine Rolle bei der Immunantwort. T-reg-Zellen begrenzen und unterdrücken Immunantworten und können dadurch abweichende Reaktionen auf Selbstantigene und die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen kontrollieren. T-Reg-Zellen können auch bei der Auflösung normaler Immunantworten helfen, wenn Krankheitserreger oder Antigene eliminiert werden.

B-Zellen

B-Zellen entstehen aus hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark und verlassen nach der Reifung das Knochenmark mit einem einzigartigen antigenbindenden Rezeptor auf ihrer Membran. Im Gegensatz zu T-Zellen können B-Zellen Antigene direkt, ohne die Notwendigkeit von APCs, durch einzigartige Antikörper erkennen, die auf ihrer Zelloberfläche exprimiert werden. Die Hauptfunktion der B-Zellen ist die Produktion von Antikörpern gegen fremde Antigene, was ihre weitere Differenzierung erfordert. Unter bestimmten Umständen können B-Zellen auch als APCs fungieren.

Wenn sie durch fremde Antigene, für die sie einen entsprechenden antigenspezifischen Rezeptor besitzen, aktiviert werden, durchlaufen B-Zellen eine Proliferation und differenzieren sich in Antikörper-sezernierende Plasmazellen oder Gedächtnis-B-Zellen (siehe Abb. 2). Gedächtnis-B-Zellen sind „langlebige“ Überlebende einer vergangenen Infektion und exprimieren weiterhin antigenbindende Rezeptoren. Diese Zellen können dazu aufgerufen werden, schnell zu reagieren, indem sie Antikörper produzieren und ein Antigen bei erneuter Exposition eliminieren. Plasmazellen hingegen sind relativ kurzlebige Zellen, die oft der Apoptose unterliegen, wenn das auslösende Agens, das die Immunantwort ausgelöst hat, eliminiert wird. Diese Zellen produzieren jedoch große Mengen an Antikörpern, die in den Blutkreislauf und das Gewebe gelangen und einen wirksamen Schutz gegen Krankheitserreger bieten.

Aufgrund ihrer Funktion bei der Antikörperproduktion spielen B-Zellen eine wichtige Rolle bei der humoralen oder antikörpervermittelten Immunantwort (im Gegensatz zur zellvermittelten Immunantwort, die hauptsächlich von T-Zellen gesteuert wird).